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细胞与基因治疗技术已成为近年来最引人注目的领域之一，细胞疗法在肿瘤免疫领域发挥了重要作用，成为研发数量最多的疗法。随着CAR-T、NK疗法等技术的不断改进以及细胞生产、存储能力的扩充，全球细胞疗法市场容量持续增长。那么细胞与基因治疗，下一步的突破在哪里？
在年12月26日同写意第期活动暨同写意Biotech总裁会客厅新年特别活动中，同写意发起人程增江博士邀请几位细胞与基因治疗领域的大咖嘉宾，就“细胞与基因治疗，What’sthenext?”展开圆桌讨论。
听听嘉宾们如何为我们打开想象空间，展望细胞与基因治疗，下一步路在何方？
嘉宾自左至右：汪文，周国瑛，张宇，张继帅，王立群
嘉宾信息
同写意论坛发起人程增江博士
王立群：复星凯特总裁
周国瑛：亦诺微医药董事长兼CEO
张 宇：中源协和CSO
张继帅：普瑞金联合创始人、CTO
汪 文：驯鹿医疗CMO
程增江：很多会上都讲到细胞和基因治疗，大部分都是理论和现状，却很少听到细胞与基因治疗的未来怎么发展？下一步会有什么突破？所以今天请五位嘉宾深入谈一谈。汪文：中国目前主要是Fastfollow。细胞治疗和IO（肿瘤免疫）差不多，IO领域的靶点继PD-1/PD-L1之后，好的靶点不是很多。细胞治疗也类似，研发靶点主要集中在CD19和BCMA。这两个靶点肯定有效，之后的靶点现在大家都在找，目前有一些新的靶点出现，但还都在早期的探索阶段，还没有看到眼前一亮的临床数据。比方应用在实体瘤领域，可能有一些新的idea出现，但还没有走到IND，走到临床一期、临床二期。程增江：现在细胞治疗集中在CD19和BCMA这两个靶点，这么多的CAR-T公司都拥挤在这样一个赛道里是不是后果很严重？张宇：我认为在目前这个阶段有些同质化竞争是正常的，包括PD-1赛道也是如此。但是对于细胞治疗，这不是特别大的问题。因为现在大部分的CAR-T都是使用患者自体的T细胞，自体的意味着每个病人每次生产都是一个批次，一个公司的产能例如复星凯特和药明巨诺能否覆盖中国所有的相关适应证的血液病患者？如果不能覆盖，那么从临床的角度就需要更多的药物上市。另一方面，我们也发现年很多细胞公司从不同的维度开始了差异化的创新，如CD7，claudin18.2，CD20，CD19-CD22等靶点的产品陆续出来，如合源生物用血研所自主研发的CD19CAR-T去治疗成人复发难治的ALL，这个适应症目前全球也没有获批的CAR-T药物。同时除了免疫细胞外，干细胞领域今年也有多个产品申请了IND或者开展了IIT的备案临床研究。有的还是特别新的项目如基因编辑的HSC治疗地贫，有的聚焦于新的适应症，如间充质干细胞治疗COVID-19，肝硬化或慢性肾衰等。因此，目前看似同质化的竞争一方面是产业发展的一个正常阶段，另一方面很多公司也需要用相对成熟靶点的产品来锻炼和验证团队工艺开发的能力和稳定性，从而为后续差异化发展和真正的创新打下基础。王立群：首先抗肿瘤的靶点有一定局限性，但它绝对不是细胞治疗独特的局限，抗体的靶点也有限，但一样有不同的抗体在做，那么细胞治疗也应该有那么广泛。只是因为细胞治疗的积累时间不长，没有抗体技术那么成熟。不管是抗体还是细胞治疗，面对的问题都是怎么在实体瘤里面既能覆盖更多靶点，克服靶点异质性问题，也要考虑有效性，当然还有可及性，怎么可及到肿瘤组织。细胞治疗在这方面有点优势，细胞治疗做实体瘤，不要只看到CD19和BCMA，它的潜力会远远超过这两个靶点。光靠一个靶点很难达到很好的疗效，做抗体的人要做双抗、三抗、四抗，也是想覆盖更多的靶点。细胞治疗通过基因编辑，通过导入不同的基因，可以在一个细胞的产品上体现出调节不同的靶点或者信号通路的优势。所以可以想像，一个药我们能做到像抗体或者其他药物联用，所以从这点讲细胞治疗有一定的优势。细胞治疗有特定CMC的挑战，所以可能很多初创公司第一阶段都通过做CD19在证明CMC有能力了，这一步做好了之后，就会把平台技术扩展到不同的靶点，不见得像大家想象的一窝蜂都在做同质竞争。所以可能要有点耐心，也许目前阶段的实践还不够，这是大家面临的问题。张继帅：细胞治疗药物尤其是免疫细胞药物，前景非常广阔。从靶点和产业化的能力，以后的市场解决临床需求都有许多工作可做。只是现在，从产业化和品种都处于早期阶段，从品种来讲，目前免疫细胞药物在血液系统肿瘤中除了CD19和BCMA，还有很多可选的靶点，比如PD22、CD5、CD7、CD30，这些靶点能够解决血液系统肿瘤里面的没有满足的临床需求，还能解决很多问题。细胞药物相比双抗和ADC，对血液系统肿瘤的疗效非常显著。细胞药物相比双抗，缓解率在一倍以上，疗效非常显著。现在细胞治疗面临的问题是成本比较高，需要产业化来解决的一个问题。现在细胞治疗主要是用自体细胞，如果细胞药物要降低成本，就要做到通用、现货，这是它的技术发展的趋势。细胞药物以后还可以发展，因为现在都需要用自体的细胞，这样做一批成本会非常高。下一步，细胞药物可能会发展到能够在体修饰，患者细胞在体外仪器里边循环一期马上改造成功，这样就会极大降低成本。另外，细胞药物与基因治疗结合在一起，这是今后技术发展趋势，也是降低成本的一个发展方向。从目前来看，细胞药物用于治疗血液系统肿瘤，还有很多品种需要研发。治疗实体瘤，已经有文献报道，很多细胞药物联用能够达到1+1大于2的效果。所以CAR-T细胞药物在实体肿瘤上也大有可为，CAR-T药物和化疗、和PD1抑制剂联用有广阔的应用场景。对于产业化方面，自体细胞在规模上不能像抗体药物那样线性扩大，只能是不同细胞制备单位的平行放大。目前是这个现状，如果以后做通用现货，同时生产很多批细胞，成本自然会降下来。所以细胞治疗虽然都处于早期阶段，但它有着广阔的前景。程增江：溶瘤病毒基因治疗怎么与其他疗法结合？周国瑛：溶瘤病毒不会像PD-1那样，占一个大的和主流的市场，但是溶瘤病毒跟各种药，包括细胞治疗药、免疫治疗药、放化疗还有靶向药，都可以做联用。尤其是瘤内注射的溶瘤病毒跟其他静脉注射的药物联用，不易产生药物干扰。所以，第一、溶瘤病毒能够与各种抗肿瘤药物进行协同，它不是来抢市场的，而是来帮助解决其他的药不能解决的耐药等问题的。第二、除了瘤内注射，亦诺微已经开发了一个静脉注射的溶瘤病毒，近期申报中美IND。第三、我们研发了一套可以跟ADC、双抗、CAR-T联合用药的、针对实体肿瘤的溶瘤病毒。第四、此外，很多的免疫治疗候选药物尤其是毒性偏大的靶点药物可以放在溶瘤病毒里进行瘤内注射。所以有没有将来？一定有！溶瘤病毒跟细胞治疗药联用是非常重要的一个领域，但也是一个挑战，我们很愿意迎接挑战。程增江：对于细胞治疗，CMC可以突破，成本可以降低，可以通用，还有很多新的靶点，还可以联用。哪个方面是细胞治疗的突破方向，是做通用性CAR-T，还是去做新靶点的突破？汪文：我对这个行业比较看好，否则我不会一直在做这个行业。最近也有很多突破方向，比如现在细胞治疗CAR-T都是以T细胞为载体的，还出现了CAR-NK、CAR-NKT细胞疗法。在费城有一家公司CarismaTherapeutics，把CAR装到巨噬细胞（Macrophage）上来攻击肿瘤细胞，已经启动了靶向HER2的CAR-M疗法临床试验。另外，还有一些美国公司，把载体质粒直接输到病人体内，不需要体外生产过程，让载体质粒直接转导到病人体内的T细胞上去，然后自动去攻击肿瘤细胞，当然这些技术非常先进，还没有走到临床阶段。
细胞治疗现在还处于早期阶段，未来的发展还是需要一点时间。以单抗为例，第一个单抗年问世，到现在已有30多年才有单抗今天的局面，而细胞治疗才刚刚走过五年，所以细胞治疗的大发展还需要一些时间。
程增江：细胞治疗产品在CMC，在质量方面有那么特别