重温基因治疗LCA2文章的重要结论！
雷柏氏先天性黑矇(Lebercongenitalamaurosis，LCA)是发病最早、最严重的遗传性视网膜疾病（Inheritedretinaldiseases，IRDs），在IRDs中约占5％，但占儿童先天性盲的10％～20％。目前已发现至少有27种不同的基因突变可以造成LCA或相关综合征。而基因疗法是目前唯一有效的治疗手段。基因增强疗法一般指将外源正常基因导入相关细胞，纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。目前，利用腺相关病毒载体将正常基因转入相关病变细胞的基因增强疗法是主要的治疗方法。LCA2是由RPE65基因突变造成感光物质视紫红质缺失从而导致出生后即出现严重的夜盲及视力障碍。
在自然界，有一种Briard犬，它和人类一样是由RPE65基因突变造成，也和人类一样具有类似的临床表现。二十年前，一种基因疗法使一个名叫Lancelot的明星犬恢复了视力。这为旨在治疗失明的基因治疗领域带来了希望和进步，最终美国FDA于年批准了一项改善Leber先天性黑矇（LCA）患者视力的基因疗法药物，用于治疗与兰斯洛特所表现的情况密切相关的一种罕见的遗传性失明症。它代表了FDA批准的第一个遗传性疾病基因疗法。
基因疗法改善了LCA2患者的视力。但问题在于，这些改善将持续多久，视细胞的渐进性退化是否已随着治疗而停止？这些一直是科学家想要获得的答案。
宾夕法尼亚大学的研究人员重新研究了犬科动物。他们发现，当超过63%的光感受器细胞仍然存在但没有功能时，这种疗法是成功的。这种治疗的效果似乎是终生的，而且逐渐恶化的情况得到了遏制。但对于那些在接受治疗前失去了一半以上感光细胞的狗来说，尽管它们的视力在短期内恢复了，但病情似乎仍在继续恶化。
宾夕法尼亚大学兽医学院的GustavoD.Aguirre说:“我们小组和其他人的早期研究表明，如果你在视网膜退化的时候治疗这种疾病，无论是人还是狗，这种退化都会持续下去。”“尽管短期内视力有所提高，但这种情况还是发生了。我们想进一步了解视网膜退行病变的程度，以确定是否会产生持久的影响”。幸运的是，实验室获得的数据可以帮助回答这个问题。
其实这种现象在几年前的人类临床试验中就已经被这些医生和科学家们观察到：患者治疗前如果残存的视细胞较多（正常数的63%），基因疗法后获得的疗效就持续的比较长久（治疗后6年时疗效仍比较稳定，是治疗前的几千倍）。反之，治疗前如果残存的视细胞较少（正常数的28%），基因治疗后获得的疗效就持续的较短（4年多以后，治疗后获得的视功能随着视细胞的消亡而逐渐消失）。
此前的研究显示，在狗很小的时候就对其进行RPE65基因突变的治疗，可以终生改善其视力和视网膜健康。但是患有LCA的人，其中许多人在十岁前因为没有得到及时的治疗和保护，就已经失去了大多数的视细胞。
年，人们首次对狗和人类患者的治疗有效期提出了质疑和担忧。年，对接受基因治疗的LCA2患者进行的研究显示，即使患者的视力继续得到改善，多年后，治疗区域的光感受器仍在继续丧失。
为了更多地了解治疗如何在以后的时间点维持视网膜的结构及形态健康，Aguirre，Gardiner及其同事转向受相同基因突变影响的狗。“我们在狗的治疗之前，期间和之后的各个时间点都有成像数据，”该研究的第一作者，宾夕法尼亚大学实验室动物资源小组的一名兽医医生KristinGardiner说。在整个这些时间点比较狗眼上的“标志”，使用来自称为光学相干断层扫描（OCT）的专门成像测试的数据，并将其与来自治疗和未治疗动物的视网膜组织病理学数据进行比较，“您可以评估视网膜不同层的厚度和治疗时间的关系“，加德纳说。外核层的厚度是有多少感光细胞仍存活的主要指标，因此是细胞水平下眼睛健康的精确数据。当接受治疗的狗保留了63%或更多的正常感光细胞时，这种疗法的效果是持久的。阿吉雷说:“治疗可以使治疗前仍保存的视细胞量永远停留在这个阶段。
但是，当狗在接受治疗时，光感受器细胞只剩下不到63%的时候，尽管接受了基因治疗，这种渐进性退化仍在继续。阿盖尔说：“如果你从表面上看这个阶段，狗是看得见的;他们看起来很好，但如果你观察他们视网膜的微地形图中视网膜厚度的变化，你会发现他们的表现并不好”。
不幸的是，当患者丧失的视细胞数达到这个阈值水平时，他们(包括狗和人)可能仍然相对年轻，这导致人们担心，很多接受基因治疗后视力改善的患者可能不会持续终生。研究人员表示，这一发现强调了在基因治疗的同时考虑辅助治疗的重要性，基因治疗的目的是纠正潜在的基因突变。他们目前正在测试其他预防细胞死亡的疗法。
庞继景医生表示，虽然残存视细胞的数量很多时候和病人的年龄有关：年龄越小，视细胞越多；但也和很多其他因素有关：如致病基因的突变位点，用眼卫生习惯和全身生活习惯及健康状态。所以才能看到上面图2中16岁患者比23岁患者的残存视细胞数少（28%：63%）。这说明，有些先天病变较轻，后天保护得当的年龄较大患者，也有可能在基因治疗后维持较长时间的疗效。
最近有些RPE65相关的患儿家长，看到正在长大的患儿视力在一天天下降，而相关治疗药物在国内何时能够获批应用一直没有消息的情况下，询问到国外治疗的可行性。对此，庞医生指出，考虑到国外高昂的治疗相关费用包括繁琐的治疗前常规长期检查程序，特别是疗效长短的不确切性和疫情还没有控制住的现状，建议大家短期内不要考虑出国治疗之事。
庞医生特别指出，患者的心情可以理解，相信国内外的相关各方也正在努力工作，找出一个符合中国国情的治疗及付费方法，使先天性黑矇2型患者尽快在中国国内得到治疗。考虑到治疗前评估的复杂性，希望具有RPE65突变的患者，尤其是5-14岁的患者在有条件时前来厦门眼科中心做检查评估。
庞医生最后说，度过不平凡的年，希望在年，不但世界各国的新冠疫情能被控制住，中国的LCA2患者也能开始得到治疗，为视网膜遗传病基因治疗药物在中国的应用探索出一个合适的方法。这不但是给病友们的新年祝福，也是我们所有人努力的目标！
庞继景医生出诊时间
初诊患者：每周二下午：14:30-17:30
复诊及遗传周四上午：8：00—12：00
地点：福建省厦门市思北区厦禾路号，厦门大学附属厦门眼科中心思北院区1号楼5楼5号诊室。
注意：
一、初诊病人：周二下午需要挂号进行包括基因检测在内的各项检查。（需要进行两天才能完成的眼底照相、OCT、ERG、VEP、视力/视野/色盲/验光等各项辅助检查）。
二、复诊及遗传周四上午挂号就诊。
预约-。最好提前两周预约。
希望进一步了解视网膜遗传病的相关知识及基因治疗进展，请
