因为工作关系，常有朋友把一些癌症患者的基因检测报告发给我，说，“帮忙看看吧，医生说没什么参考价值，你们是不是可以看出些什么呢？”
我看了报告。
一般来说，大厂报告都是中规中矩，厚厚的一本，但是真正有用的基本上半页纸。我有时在想，按理说血常规信息量还比这些基因检测报告给的多，但是怎么一张纸就搞定了呢？有人说基因检测呀，那么多基因那么多治疗方案，还有药物、临床试验、指南、适应症的各种解释，肯定厚啦。但是血常规我估计大多数人也看不懂，为啥不需要解释呢？
这是个谜，我跑偏了。
这个患者做的是我们俗称大panel的基因检测方案，也就是通过检测几百个基因在肿瘤组织中存在的变异，来查找合适的临床治疗方案。
比如有些肺癌患者能在自己的肿瘤组织样本里发现EGFR的变异，如果是LR，大家往往松一口气，好了，有药可用，而且用药后临床缓解明确。如果是TM，过去可能就会担心，因为这是个耐药突变，但是现在有了，也入了医保，所以也不用担心。
一般来说，非小细胞肺癌组织里的非同义突变在-个之间波动，但是只有不到20%肿瘤中能检测到EGFR变异，但是这个比率算是最高的，其他可用药变异包括ALK融合基因、RET、NRTK1等等，都只有5%甚至千分之几的患者覆盖率。而且一旦发现肿瘤组织中有KRAS变异的话，上面这些用药变异基因对应的药物基本上都是耐药的。
有位患者甚至很生气，她说，“这么多突变看来看去，没有一个是你们认识的！我做这个检测干嘛？！”
的确，如果按照查字典的方式来为患者进行基因组解读，基本上会有点泄气，因为字典太薄了，大多数患者的情况都没有收录。
从机器学习的角度来说，我们管这种查字典的方法叫做“知识驱动”的学习方法，也就是说，从书里找答案。书里的答案有先天优势，验证的比较充分，在患者案例中重复次数多，与药物对应关系明确，但缺点是，知识的密度和覆盖率都太低了，只能解决特定临床问题，不是一种普遍性的认知和问题解决方案。这也是目前整个基因检测行业的痛点，大家只要基因测序环节做好了，对数据的解释各家基本一样，都是在差不多的数据库里面翻来翻去，所以很难说谁做的更好。
在肺癌里面，肺腺癌算是精准医学渗透率最高了，也就是上面说的这个样子，肺鳞癌发病率其实和肺腺癌差不多，基本上很难找到合适的用药变异，更不用说非小细胞肺癌了（免疫药物我们先不说，是个复杂的话题，要单独开贴讲）。
怎么办？
生命科学家对这件事情很挠头，但是信息科学家却有自己的想法。生物学家的基本研究思路是“筛选”，拜高通量技术发展所赐，现在生物学家可以很简单的测量成千上万个变量在不同肿瘤细胞里的变化，有了这些数字，他们倾向于筛选出来个别有用的标志物，与临床治疗的结果一致性较高，例如EGFRLR这样的突变位点。这样做的好处是在数学上简单，不用复杂的模型也不用巨大的计算量，在自己的笔记本上用现成的统计软件甚至excel就能做好这种工作。
长在低处的桃子就是这么摘完的，这种桃子又大又显眼又容易够得着。但是这种桃子太少了，现在再去找这种好事已经不太可能了。
超纲的数学题生物学家不会做，所以信息科学家就有了机会。信息科学家的的方法是“数据驱动”的学习方法，与知识驱动不同，数据驱动的学习方法不需要假说，也不需要太多深刻的生物学理论，就好像机器下围棋一样，不交钱给上段高手做学费，自己也能摸索出来高招，当然钱不少花，因为还要交电费..
生物学家和医生数学不行，但是他们一起做了几件非常重要的工作，就是生产了好些可靠的、庞大的数据库，比如TCGA数据库，里面收录了上万名各种癌症患者的临床信息、病理信息、以及若干种高质量的组学数据，例如我们称作基因组学数据和功能基因组学数据等。
这些摆在桌子上绝对是一场盛宴，关键点在于谁会吃？谁吃得下？
生物学家能生产和解释这些数据的生物学意义，但是从这些数据中提炼规律不是他们的强项，信息科学家既然有了数据，那么他们挥舞的另外两大板斧-算法和算力就有处可使了。简单来说，信息科学家建立的算法，是不会去管一个患者肿瘤里看到的那个突变是不是以前见过，以前在实验室里研究过，有没有注释过，这些信息统统不要，信息科学家建立了数据驱动的方法，可以帮每个突变都找到自己符合的功能模型，同时又能让所有突变，不管人类认识不认识，都来投票，从整体上分析一个肿瘤里大多数突变是不是都在合力干一件事？还有，如果是合力干一件事，他们在干啥？最后，知道这些变异合力在做的是啥事之后，我们可以用什么方法来破坏掉他们的阴谋？
上述问题的解答不仅在算法上考虑全面，更重要的是，对任何一个肿瘤的基因组的解读都可以完全自动化掉，黑灯操作。这样的好处不言而喻，机器不会累，解读品质远高于人类专家，投放很多机器就可以服务很多患者，资源不用竞争，人力成本低，工业化程度高，用俩字就可以总结：便宜。用四个字可以进一步总结：质高价廉。
所以话说回来，朋友把患者认为“没有用”的基因检测报告给我，让我二次解读，其实就在于我们搭建好的流程可以生产出来更多的内容，而这些内容对患者来说，更贴近自己的真实情况，更符合患者需求，也就更重要，更具临床价值。
对于一份检出了好些“没有临床意义”变异但没有检出一个“有效变异”的报告，我们可以给出新的信息，包括：
患者可能的癌种、
病理、
恶性程度、
可用药信号通路的活性判断、
免疫相关的信号通路活性判断、
各种一线靶向药（例如抗血管药物、索拉非尼、乐伐替尼、CDK4/6抑制剂）的适用性，
免疫药物Pd-1抑制剂的超进展判断，以及
对多种药物的虚拟筛药。
这种方法最先是帮一位晚期肝癌患者确定了乐伐替尼方案，第一次用药就看到AFP拦腰下降，后来我们跟进继续测全外显子组序列，建议方案改为乐伐替尼联合TKI治疗，效果更好，因此或许可以考虑作为FOLFOX肝动脉灌注不响应人群的一种治疗方案。我们一直不断升级，最近有位反复复发的罕见肿瘤患者给我们分析了他的基因检测报告，我们发现他可能从使用CDK4/6抑制剂中获益，将这些结果以科研结果形式反馈给了医生，医生也很兴奋，希望用药后能解除患者不堪忍受的痛苦，我们拭目以待。
我们当然并不希望总是用一些我们都无法做质量评估的报告作为帮助患者的支撑点，事实上，医院发起的临床研究和临床试验都是基于深测的全外显子组数据进行的，而且都获得了相当好的结果。
我们不仅能做上述分析，我们的科学家现在也可以预判癌症未来转移方向，脑转移还是骨转移？也可以评估更多治疗方案在不同癌症场景中的使用。但是一份第三方报告可能缺乏我们需要的信息进行更加深入的分析。所以我们在分析患者目前的报告之后，如果觉得证据不足的话，还是会建议进行进一步检测，获得更多数据进行更好的判断。但是在我们指导下，往往都不需要花费太多就可以满足分析条件了。
一种方法的落地肯定不会简单，我们从年开始进入癌症基因组解读这个行业，到现在也经历了各种风风雨雨，不眠不休紧张分析数据的日子数不胜数，支撑着我们做下去的就是看到患者因此能获益，能有些帮助。
如果有患者或抗癌负责人愿意让我们帮助进行二次解读，我们最近可以尽力提供免费帮助，联系我就可以。
文章已于修改