图2，染色体就像一根绳子把这些基因串联在了一起。
（图3，基因与染色体的关系就像图中袜子与绳子的关系一样，染色体就一根晒衣服的绳子，而基因就是晒在上面袜子。可以形象的说绳子上袜子的数量多了就是扩增，少了就是缺失，挂错了绳子就是断裂重排。）
我们人类是经过几十亿年进化而来的多细胞生物，人体中大概有70~万亿个各种不同功能的细胞，这些细胞内都有一样的整套基因指导着它们进行分裂、分化、增殖、凋亡，从而保证人类的健康与活力。根据海弗利克极限人类的细胞一生中分裂大概52一60次，每次分裂都应该严格执行基因的指令进行，但是，由于种种原因在这样大数量的分裂中难免不发生错误，据统计我们身体中的基因一天会发生大概50~万次复制错误，这些错误基本上能通过自身纠错系统（免疫系统）进行纠正，当纠错系统发生问题时，这些错误就会积累下来形成基因突变。基因突变是肿瘤或其他基因性疾病产生的原因。
如图4就是Fish检测到的基因在染色上的一些异常情况的图像。
在我们细胞分裂时，基因的拷贝数常常发生错误(运气不好!)。当原癌基因扩增(拷贝数增加)，而抑癌基因缺失(拷贝数减少)时，这个细胞就会成为无限分裂且永不凋亡的单克隆细胞(即肿瘤细胞)。比如:?双表达型弥漫大B细胞淋巴瘤中大多数是由于原癌基因BCL2和BCL6扩增，而抑癌基因MLL2或Tp53缺失引发的。
基因在复制过程中从原来染色体的位置上断裂引发的重排、融合、分离也是肿瘤产生的重因因素。
我们在电影《我不是药神》中，看到的病人就是由于基因从原来染色体上断裂并与另外染色体上的其他基因融合引发的慢性粒细胞白血病，这个融合基因就是著名的费城指数(染色体)。
（图5，费城染色体的成因示意图）
（图6，Fish检测出费城染色体的图像，左上是正常图像，分别为两条红色的ABL探针与两条绿色BCR探针。其他为检测出来有一条BCR/ABL融合形成的新基因。）
从图5、图6我们可以理解费城染色体是由于22号染色体上的BCR基因和9号染色体上的ABL1基因分别断裂后，BCR基因一部分和ABL基因一部分重新拼接而形成了BCR/ABL1融合基因。由于这个异常基因，导致了异常蛋白(酪氨酸激酶)的表达，这是慢性粒细胞白血病（CML）及部分急性B淋巴细胞白血病（B-ALL-PH+）主要发病机制。针对由于费城染色体激活的异常蛋白(酪氨酸激酶)科学家研制了神药(靶向药)一一格列卫(即酪氨酸激酶抑制剂)，这种有针对性的治疗称之为靶向治疗。
在弥漫大B淋巴瘤诊断时，双表达是病理（或免疫组化）检测出c一MYC蛋白与BCL2（或BCL6）蛋白异常高表达，被称之为双表达淋巴瘤。
但高表达的原因可能是基因扩增引起的，也可能是基因断裂重排引起的。双打击弥漫大B淋巴瘤就是首先是C-MYC基因(8q24)断裂并与伙伴基因重排，并且同时BCL2(18q21)或者BCL6(3q21)基因也发生断裂重排导致的高危淋巴瘤，称之为双打击或三打击淋巴瘤。双打击一定是双表达，但双表达不一定是双打击。具体区分需做Fish检测来确定。
BCL2与免疫球蛋白重链基因(IGH)易位t(14;18)(q32;q21)，是导致滤泡性淋巴瘤的根本原因。BCL2基因易位，可能会使其异常激活而阻止细胞凋亡从而导致肿瘤的发生。
针对基因扩增、缺失、融合、重排、分离现在可通过Fish检测进行检查。
二、基因的碱基错配引发的基因突变
基因就是能表达一定蛋白含义的DNA片段，而DNA（脱氧核糖核酸）是由（ACTG）四种碱基排列组合而成的双螺旋体。ACTG四种碱基通过三个三个的组合组通过mRNA翻译成为二十种氨基酸（见附一），而这些氨基酸又组合构成了身体中的各种蛋白质（酶）。基因突变即是某一个基因的DNA分子中的碱基发生了替换、增加或者缺失引起的基因结构的改变，从而改变了蛋白质的功能，这种改变是肿瘤或基因病产生的因素。
常见的基因突变类型包括点突变，插入/缺失改变及重复改变。如示：
点突变中主要有以下几种:
同义突变（samesensemutation）：碱基置换后，虽然每个密码子变成了另一个密码子，但由于密码子的简并性，因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变，故实际上不会发生突变效应。例如，DNA分子模板链中GCG的第三位G被A取代，变为GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就变为CGU，由于CGC和CGU都是编码精氨酸的密码子，故突变前后的基因产物（蛋白质）完全相同。同义突变约占碱基置换突变总数的25﹪。
错义突变（missensemutation）：碱基对的置换使mRNA的某一个密码子变成编码另一种氨基酸的密码子的突变称为错义突变。错义突变可导致机体内某种蛋白质或酶在结构及功能发生异常，从而引起疾病。如人类正常血红蛋白β链的第六位是谷氨酸，其密码子为GAA或GAG，如果第二个碱基A被U替代，就变成GUA或GUG，谷氨酸则被缬氨酸所替代，形成异常血红蛋白HbS，导致个体产生镰形细胞贫血，产生了突变效应。
再例如在MCD分型弥漫大B淋巴瘤的产生因素就是MyD88（髓样分化初级应答基因88）上第位氨基酸错义突变（TC），导致亮氨酸（CUA）向脯氨酸（CCA）的变化，加上基因CD79b的突变从而激活肿瘤坏死因子，激活NF-κB信号通路，构成MCD分型，是一种愈后极差的淋巴瘤分型。
无义突变（nonsensemutation）：某个编码氨基酸的密码突变为终止密码，多肽链合成提前终止，产生没有生物活性的多肽片段，称为无义突变。例如，DNA分子中的ATG中的G被T取代时，相应mRNA链上的密码子便从UAC变为UAA，因而使翻译就此停止，造成肽链缩短。这种突变在多数情况下会影响蛋白质或酶的功能。
对于基因的碱基错配的突变我们现在可通过二代测序（NGS）及PCR法（只能检测已知基因的已知位点）。
三、表观遗传学中的DNA甲基化与去乙酰化也高度影响DNA的表达与活性，在肿瘤产生中也起重要作用。我们会在另外文章中专门介绍DNA甲基化与去乙酰化这个专题。
附一：氨基酸列表
附二:Fish检测(引用KingmedHematology)FISH即染色体荧光原位杂交(Flourescenceinsituhybridization,FISH)是通过荧光素标记的DNA探针与样本细胞核内的DNA靶序列杂交，从而获得细胞核内染色体或基因状态的信息。FISH是将传统的细胞遗传学同DNA技术相结合，开创了一门新的学科。目前临床上用于FISH检测的探针的荧光素大都是绿色的和橙红色标记，可大致分为：染色体计数(着丝粒)探针(centromere-enumerationprobes，CEP)，位点特异性识别探针(locus-specificidentifierprobes，LSI)，染色体涂染(paint，WCP)探针。其中CEP和LSI探针中的计数探针、融合探针及分离重排探针，在血液病诊断与预后分型中最为常用。猎豹刚哥谢谢，共同分享。
