SABCS
年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SanAntonioBreastCancerSymposium，SABCS）于12月5日-9日在美国召开。中国医学论坛报也邀请前去美国参会的中国乳腺癌领域的专家学者，撰写现场报道，使国内同行能够第一时间了解会议的最前沿信息。
基因拷贝数变异率（CNA）预测新辅助抗HER2治疗疗效分析
医院张晟刘晶晶张瑾
摘要号：GS1-04
NeoALTTOⅢ期随机临床试验：基因拷贝数变异率（CNA）预测新辅助抗HER2治疗疗效分析
在NeoALTTO随机Ⅲ期临床试验前期研究结果显示，针对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗，应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼及紫衫类药物化疗，同单一靶向药物联合紫衫类化疗，术后均接受FEC方案（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺）3周期化疗并继续使用术前相同靶向药物治疗方案相比，其病理完全缓解率提升近2倍。在该试验中，病理完全缓解（pCR）率作为一项评估疗效客观预测指标。ERBB2，ESR1及免疫通路相关基因的表达与pCR显著相关。
研究假设
因此研究者做出如下假设：pCR作为一项评估疗效客观预测指标，其与ERBB2，ESR1及免疫相关基因的表达显著相关，可通过检测相关基因拷贝数变异率，评估其与病理完全缓解率与无病生存率的相关性，预测新辅助抗HER2治疗疗效。
研究简介
基于该假设而进一步完善Ⅲ期，随机化的新辅助治疗试验，即NeoALTTO试验。
研究共纳入例患者，其中例无法获取充足DNA拷贝数,1例CNA检测失败，此外85例因缺失肿瘤细胞形态而无法有效检测CNA，故最终例患者纳入本研究。分别通过以下三种方式评估CNA，应用GAP技术评估基因总拷贝数及主要等位基因数变异率；GISTIC2评估重复出现CNA区域；基因不稳定指数（GLL）定义为标准拷贝数的中位差。
CNA分布情况与来源于METABRIC和TCGA数据库HER2+患者分布相似。其中64%为二倍体（CN2.5），26%为三倍体（2.5≤CN3.5），9%为四倍体（CN≥3.5）或更多。非整倍体与病理完全缓解率及无病生存率无相关性。值得注意的是，ER+与ER-两组患者CNA存在明显差异，其中ER+、HER2-组基因拷贝数变异率为ρ=63%，而ER-、HER2-组为ρ=56%。在常见的乳腺癌突变基因中，仅ERBB2基因扩增是病理完全缓解率有效预测因子（P=0.），而通过PAM50检测ERBB2mRNA和ERBB2表达水平预测pCR更准确有效。
不依赖于ERBB2扩增，基因不稳定指数与pCR相关（P=0.03）。而ER+、HER2+患者中，基因不稳定指数与pCR呈明显正相关（P=0.01）。GISTIC研究分析显示，共有个重复出现CNA区域。其中在6q23-24两个区域的基因扩增与pCR正相关（P=0.和P=0.，FDR=0.和FDR=0.），尤其是针对ER+、HER2+患者（P=0.04）。在6q23-24区域包含了39个基因，其中仅有部分基因的CNA可以预测pCR。但仍未发现任何扩增区域或基因能预测无时间生存（EFS）。
研究点评
已有研究证实对于HER2+乳腺癌患者早期治疗，pCR作为一项评估疗效客观预测指标，目前仅发现ERBB2基因扩增是病理完全缓解率有效预测因子，随着基因组学技术的快速发展，可通过PAM50基因检测相关基因拷贝数变异率，更精准评估其与病理完全缓解率的相关性，预测新辅助抗HER2治疗疗效。同时本研究发现针对ER+、HER2+患者，与ER-、HER2+患者相比，基因不稳定指数与pCR呈明显正相关。其中在6q23-24两个区域的基因扩增与pCR正相关，尤其是针对ER+、HER2+患者，因此针对于ER+、HER2+组仍需进一步研究其相关性机制，此外GISTIC研究分析显示，共有个重复出现CNA区域，目前仅研究6q23-24两个区域，仍有许多CNA须进一步研究。目前仍未发现任何扩增区域或基因能预测无病生存率相关，仍需进一步深入研究，进而为临床实践提供指导。
编辑
中国医学论坛报贾春实
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