导读：
上一期介绍了基因治疗针对的疾病对象层级，以及基因治疗的设计原理。本期拟从基因导入系统的角度分析基因治疗与精准的关系。进而，分析一下基因治疗是一种药物呢，还是一种治疗方法（基因疗法）？
面对几千种罕见病，和越来越因细分而精准的疾病分型，传统的药物注册制度面临挑战。可以预言，许多疾病的基因治疗必将成为精准化、个体化的治疗方法，“基因药物”必将走向具有质量标准和临床规范的“私人订制”。
（吴小兵）
四、从基因载体看基因治疗的精准性
事实上，基因载体系统的设计很大程度上是围绕精准性进行的。
■“弹头”精准
基因治疗的精准性首先体现在所选择的“治疗基因”的功能与疾病治疗之间的关系，也就是我们前一期说到的设计原理。这其中涉及到大量的基础研究，包括对基因功能、基因表型、基因调控机理、组织特异性等，以及对疾病的致病机理、分子诊断、进程和预后的认识。
■“力量“精准
主要是基因的表达精准，主要由基因表达元件的特性决定。其中涉及启动子的强度、组织特异性、表达的可调控性、调控因素和精确度、表达的稳定性和时序性、基因表达产物的分泌或分布、半衰期等。
■导入精准
人们希望治疗基因能靶向到人体内指定的器官和细胞中发挥作用，而不去身体其它的地方。我们把这个叫做导入的靶向性。然而，这在目前还很难，任何病毒载体和非病毒载体的导入靶向性都还无法达到”指哪打哪“的精准靶向，只能做到相对靶向。解决办法之一是采用组织特异性启动子，追求转录的靶向性。也就是说，即使载体把基因带到了其它地方，但只在需要的组织中才有效转录而发挥作用，在其它地方并不起作用。这种办法是一种退而求其次的选择，明显的缺点是往往只有少数载体到达了目标位置，大量的载体分散到了其它部位。且不说其引起无谓的免疫反应等副作用，这些去到其它地方的载体显然是一种浪费。
治疗基因和元件是核酸大分子，需要进入细胞内才能发挥作用。一般情况下，核酸大分子物质进入细胞的过程并不会像小分子药物一样自动被细胞摄取或被动扩散，它需要借助包裹在其外的导入材料（对病毒而言就是外壳或外膜，对于非病毒载体而言则往往是一些如脂质体、壳聚糖等高分子材料）才能完成进入细胞的过程。还不仅仅如此，进入细胞后，有些病毒载体携带的核酸借助其核壳粒通过一些独特的机制逃脱内吞体、溶酶体等的破坏、并运输到细胞核内发挥作用。这也是一种导入的精准性。
■给药精准
口服和静脉注射是最常用的给药方式。但对于基因治疗，这两种方式要么不能用，要么无法精准靶向。在导入不能完全精准的情况下，我们会借助给药方式和给药装置来实现给药精准的目的，也就是”指哪打哪“。比如肿瘤局部注射、颅内定点注射、视网膜下注射、肺吸入、膀胱灌注、导管介入等。
五、基因治疗是药物还是疗法
在谈到基因治疗（genetherapy）的时候，我们有时候会有些迷惑：基因治疗（genetherapeutics)是一种药物呢（基因药物），还是一种治疗方法（基因疗法）？
从遗传病的基因治疗来看，针对某种隐性遗传病可以采用基因替代治疗，即补充正常的功能基因。这种携带正常基因及表达元件的病毒载体或非病毒载体可以做成药物。目前，这类的治疗方案都是走药物申报的途径来实现临床应用和药品上市。很多携带细胞因子、自杀基因、干扰RNA的基因治疗以及溶瘤病毒，也都是以药物形式来申报注册。
然而，这种情况似乎不可类推和持续。考虑到目前至少有~种遗传病，它们虽然总数庞大，但其中大多数都是罕见病，即每一种病的病患数量都相对或绝对罕见；因此几乎不敢想像为每一种病研制一种药物。更为重要的是，当基因治疗设计原理日益向精准靠拢的时候，针对即使是同一个疾病比如血友病、地中海贫血、黏多糖病等，由于基因突变的位点或区间不一样，很难用同一种基因药物进行治疗纠正。
因此，从发展的眼光来看，基因治疗的发展方向将会是采用具有严格质量标准的转基因制品的治疗方法，而不是基因药物。目前的基因治疗以基因药物形式体现，是因为基因治疗还处于其发展早期，采取药物的规范来要求它，可以更严格地控制其生产工艺和质量标准，积累更多规范的临床试验经验。
五、基因药物是药物还是”分子机器“？
如果把基因治疗作为药物来看，这个药物与传统意义的药物，无论是小分子还是大分子都是很不同的。以治疗血友病B的重组腺相关病毒rAAV-FIX为例，它携带的并不是治疗血友病的凝血因子（FIX）蛋白，而是编码FIX蛋白的cDNA，以及调控它表达的基因元件；这些核酸物质通过AAV载体带入细胞中，借助细胞内的细胞器、酶类和各种机制，才产生有功能的蛋白分子并分泌到血液中，发挥凝血作用。因此，与其把它看做一种药物，不如认为它更像一台“分子机器”,或者称为“分子医疗机器人”。这样想来，就比较好理解基因药物是一种更为复杂的“药物”，它的体内代谢、生物分布、持续时间都与传统的药物不一样，因此，评价它的方法也会不一样。
吴小兵
（未完待续）
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