▎药明康德/报道“当人们无法选择自己的未来时，就会珍惜自己选择过去的权利”。然而对于很多一出生便患有遗传病的患者来说，他们无法选择过去，也难以逃脱未来的病痛折磨。而汹涌而来的基因疗法浪潮，为传统治疗手段无法触及的疾病带来了变革性的治疗选择。当地时间年1月14日，在药明康德全球论坛上，著名生物医药行业媒体Endpoints的创始人JohnCarroll先生与两位基因疗法的全球领袖JamesWilson教授和山田忠孝（Tadataka‘Tachi’Yamada）博士就如何打造更为安全有效的基因疗法，以及未来的模式创新展开了深入探讨。
要安全还是要效率？
站在基因疗法爆发的临界点上，几位专家在专题讨论的开头回顾了当下基因疗法的挑战，而JamesWilson教授毫不犹豫地强调，最为关键的挑战是“安全性”。
这和他的个人经历息息相关。早在30多年前，就曾掀起一股基因疗法热，也有数百项基因疗法进入到了临床实验中。按照科学家们的积极设想，利用病毒将功能正常的基因带入人体细胞，可以弥补有缺陷的基因，从而治愈遗传疾病。然而，在年，当一名18岁的男孩在临床试验中意外死亡，基因治疗领域的研究和投资顿时陷入停滞。主持那项试验的正是JamesWilson教授。“最初的挑战在于腺病毒带来的免疫反应。这些病毒将基因送入细胞的效率很高，但会带来非常严重，限制剂量的免疫反应，”JamesWilson教授说道：“我在世纪之交时决定，专注于建立一个以安全性为基础的平台，再努力提高其效率，而不是先效率再安全。”随着人们对病毒学理解的不断加深，JamesWilson教授的研究方向转移到了另一个叫作腺相关病毒载体（AAV）的平台。目前的大多数人相信是AAV非常安全，不会导致人类疾病。基于这些病毒所构建的重组AAV载体，为科学家提供了用于基因治疗的重要工具。▲JamesWilson教授然而在过去几十年里，为了提高基因疗法的效率，诸多公司正在不断提高AAV病毒载体的剂量水平。原本为了安全性而开发出的AAV载体，却在基因疗法蓬勃发展的新时代，暴露出了新的安全隐患。山田忠孝博士同样认为在基因疗法的诸多挑战中，安全性是重中之重。此外，他也指出在基因疗法的生产与制造上，还存在着许多技术上的问题。而过高的定价，很容易让基因疗法不具有可持续性。这在罕见遗传病的治疗上尤其如此。从罕见病到常见病，基因疗法要怎么走
不可否认的是，在罕见病领域，基因疗法正开始让越来越多原本无药可医的患者受益。以Leber’s先天性黑矇症为例，这是一种在新生儿出生一年内就发病的罕见遗传病，婴儿的目光不会追随悬挂晃动着的玩偶，对刺眼的光源却毫不避让；而慢慢地，患者会陷入永久失明。基因疗法的治疗策略十分有效：“把病毒载体放到视网膜的一小块区域，就有一些基因发生转移，”JamesWilson教授介绍，“非常妙的是，在这种疾病当中，当你纠正了（有缺陷的）基因，失明的患者就可以重见光明。”基于现有的成功案例，JamesWilson教授认为“选择合适的疾病，和研发新技术同等重要”。而在罕见遗传疾病之外，在年，JamesWilson教授与山田忠孝博士等人联合创立了PassageBio公司，开发单基因导致的神经系统疾病。这包括了导致婴儿死亡的GM1神经节苷脂病和针对成年人的额颞叶痴呆。作为投资人的山田博士认为，专注于纠正单基因疾病是基因疗法从实验室到临床的正确起点。而展望未来，山田博士相信基因疗法的应用远不止于此，“当我们谈论CRISPR在体内基因编辑，实际上就是要用到基因疗法。”在罕见遗传病以外，更多的常见疾病类型也将有基因疗法的用武之地。而作为行业内的知名生物技术分析师，主持人JohnCarroll先生同样认为，始于罕见病的基因疗法，未来将会进入更广泛的领域，譬如“可以在心血管疾病等中，可以在患者人数众多的流行病中大显身手”。▲JohnCarroll先生
现有技术与模式有待创新
为了完全释放基因疗法的潜力，现有的技术与模式还有待创新。在继续优化递送基因的载体外，要让基因疗法给患者带来更持久的疗效，还有诸多挑战。基因持续表达就是其中一个问题。以向肝脏递送基因为例，“我们把基因带入了细胞，基因也成功留了下来，但是，肝细胞可以让基因失活。”JamesWilson教授提到。因此，基础研究需要弄清楚为什么肝脏能让基因失活，然后去阻止这一表观遗传学过程的发生。在JamesWilson教授看来，像这类递送之外的限制一旦得以突破，不仅可以让病毒载体的剂量降低为1/，提高疗法安全性，更可以扩宽基因疗法的应用，为治疗例如杜氏肌营养不良（DMD）等更多疾病带来更清晰的道路。两位嘉宾都相信，这一突破有望在两年内发生。除了突破技术上的层层阻碍，其他方面的模式创新也将为基因疗法带来机遇。在山田忠孝博士看来，“临床试验的设计是基因疗法正在挑战的一个重要问题”。传统医疗手段的临床试验需要大量的志愿者数据作为基础，但对于罕见遗传疾病，尤其是新生儿就发病的疾病，不仅很难在短时间内招募到足够的患者参与试验，而且很难设置安慰剂对照组。“我无法想象如何招募家长让患儿参加（安慰剂对照组）。”他说到。“在缺少对照的情况下，建立疾病的自然史非常重要。有了这一背景，可以让我们理解疗法的有效应答是什么样的，”山田忠孝博士补充说道：“我认为，临床试验的设计还得以一种或许连监管者都还没想到的新方式进行探索。”▲山田忠孝博士对此，JohnCarroll先生认为临床试验的设计，同样需要监管层面的参与。罕见病疗法的开发者需要制定不同的方式，并确保他们充分了解患者的需求。当然，对于任何一种治疗手段，研发的成本不可忽视。在产业界拥有数十年经验的山田忠孝博士认为，与开发成本往往高达10亿美元、20亿美元的传统药物相比，基因疗法的开发成本要远低于像糖尿病这样的药物。传统药物研发需准确了解药物分子的作用机制及靶标，这一过程有时漫长且耗资巨大，而基因疗法仅涉及目标基因的修复，目标更加明确，因而所需承担的风险也要低很多。“在开发成本及风险均较低的情况下，制定合理的付费规则就成为必须考虑的问题。”山田博士提到。整个付费模式的创新，是这个行业在未来基因疗法走向寻常百姓家时需要考虑的。结语
正如这场讨论的主持人JohnCarroll先生所言，基因疗法领域是“一个真正爆炸性的领域”，其发展正在为很多疾病提供令人兴奋的治疗机会。我们期待，在医药产业不同成员的协作努力下，这一新的治疗模式会逾越现有的障碍，发挥全部治疗潜力。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」
