前沿分子生物学机制（81）NK细胞（Naturalkillercells）不一定是天生的NK细胞。据加州大学圣地亚哥分校的科学家报道称源自诱导多能干细胞（iPSC）的NK细胞是更持久、更有效的杀伤剂。这些科学家说，将人类iPSC衍生的NK细胞转变为不受抑制的杀伤机器的一种方法是剥夺它们的编码关键细胞因子调节剂的基因。这些细胞缺乏CISH基因，该基因编码细胞因子诱导的含SH2的蛋白质，这种检查点或制动机制通常由被白细胞介素15（IL-15）等细胞因子刺激的NK细胞表达。如果没有这种制动机制，NK细胞将继续大肆杀戮。根据实验证据，人iPSC衍生的NK细胞在体外具有更大的细胞毒性。它们还更好地抑制体内肿瘤的进展。最终，它们表现出更高的代谢适应性。该研究发表在《CellStemCell》，题为“MetabolicReprogramingviaDeletionofCISHinHumaniPSC-DerivedNKCellsPromotesInVivoPersistenceandEnhancesAnti-tumorActivity”,作者发现CISH缺失的iPSC衍生的NK细胞能够有效治愈具有人类白血病细胞的小鼠，而未经修饰的NK细胞治疗的小鼠则死于白血病。这些研究表明，可以编辑iPSC衍生的NK细胞，以去除细胞内的抑制基因，从而改善NK细胞的活化。作者证明CISH缺失至少以两种不同方式改善了NK细胞的功能。首先，它消除了IL-15信号传导的障碍，即使在低IL-15浓度下也能改善NK细胞的活化和功能。其次，它导致NK细胞的代谢重编程。它们的能量利用效率更高，从而改善了体内功能。NK细胞是与T细胞和B细胞属于同一家族的淋巴细胞，并且是先天免疫系统的一部分。它们在人体中循环流通，并且是最早对外来细胞或入侵者（特别是病毒和癌症早期征兆）的存在做出反应的细胞之一。虽然能够识别和靶向恶性细胞，但已证明其功效有限。为了提高NK细胞的潜力，Kaufman及其同事将皮肤或血细胞重新编程为iPSC，然后将其定向为NK细胞。这种策略产生了标准化的细胞群，而不是需要根据患者的特异性分离细胞。接下来，研究人员敲除了iPSC衍生的NK细胞中的CISH基因。缺少该基因，iPSC衍生的NK细胞表现出增加的IL-15介导的JAK-STAT信号传导，该机制可提醒免疫细胞（例如巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞）感染、发炎和创伤的部位。因此，当保持低细胞因子浓度时，CISH-/-iPSC-NK细胞表现出改善的扩增能力，并增强了对多种肿瘤细胞的细胞毒活性。CISH-/-iPSC-NK细胞在白血病异种移植模型中显示出显着提高的体内持久性和对肿瘤进展的抑制作用。从机制上讲，CISH-/-iPSC-NK细胞表现出改善的代谢适应性，其特征在于基础糖酵解、糖酵解能力、最大线粒体呼吸作用、ATP连锁呼吸作用以及mTOR信号转导的哺乳动物靶标直接有助于增强NK细胞的功能。Kaufman和同事现在正在努力将发现的结果转化为临床疗法。Kaufman说：“由于iPSC衍生的NK细胞目前正在治疗血液系统（血液）恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中，我们希望CISH缺失的iPSC-NK细胞能够提供更有效的治疗方法。”“重要的是，iPSC为基因修饰提供了一个稳定的平台，并且由于NK细胞可以用作不需要与个别患者匹配的同种异体细胞，因此我们可以创建一系列经过适当修饰的iPSC衍生的NK细胞，适用于治疗数百种或成千上万的患者作为标准化的现成疗法。”
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