作者丨Cloudy
来源丨医学界肿瘤频道
内容提要
1.肺腺癌的驱动基因亚型与预后
2.肺腺癌与罕见驱动基因：BRAF、MET、RET、HER2、NTRK
分子流行病学现状
靶向治疗研究进展
在年CSCO年会上，来自上海医院的韩宝惠教授作了“肺腺癌其它少见驱动基因的靶向治疗”的分享。
一
肺腺癌不同驱动基因亚型简介
目前已知的肺腺癌驱动基因有ALK、KRAS、EGFR、HER2、ROS1等，驱动基因与患者的预后息息相关。NCCN版肺癌诊治指南推荐使用多靶点检测技术对转移性NSCLC进行分子检测，以明确患者的驱动基因类型以便后续的精准治疗。
目前的文献报道表明，驱动基因阳性的肺腺癌患者，经过多学科的综合治疗，总生存期（OS）在3.5年以上。
目前中国已经获批的晚期NSCLC靶向药物一览：
二
BRAF驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗
1.BRAF驱动基因阳性流行病学情况
分子流行病学研究显示，在法国的NSCLC患者BRAF驱动基因突变的患者约占1.4%（N=），在美国肺腺癌患者中则占1.6%（N=）。我国作为肺癌的发病大国，1.4%~2%的比例对我于我国来说也是一个涉及数万人的群体。因此这一驱动基因的突变及其在临床中的筛选工作值得我们重视。
2.BRAF基因抑制剂——Dabrafenib与Trametinib作用机制
BRAF基因参与主导了肺癌细胞新生血管生成和转移，使用小分子酪氨酸酶抑制剂可对该驱动基因的表达进行抑制。
3.针对BRAF基因的相关临床研究
BRF是一个队列研究，该研究中包括A、B、C三个队列。
队列中患者特征：
A组患者：IV期NSCLC患者，BRAFVE突变，既往接受过≥1周期的铂类药物化疗方案，ECOGPS评分0-2；
B组患者：IV期NSCLC患者，BRAFVE突变，既往接受过1-3周期预治疗（≥1周期的铂类药物化疗方案），ECOGPS评分0-2；
C组患者：IV期NSCLC患者，BRAFVE突变，既往未接受过预治疗，ECOGPS评分0-2。
干预措施：
A组：使用Dabrafenib单药mgBID；
B组：使用Dabrafenib单药mgBID+Trametinib2mgQD；
C组：使用Dabrafenib单药mgBID+Trametinib2mgQD。
研究结果：
A组中客观缓解率（ORR）达33%，无进展生存期（PFS）达5.4个月。
B组中ORR达63.2%，mPFS达9.7个月。联合治疗获益更高。
C组中ORR达64%，中位PFS达10.4个月。
小结鉴于Dabrafenib+Trametinib获益明显，年6月22日，FDA宣布批准dabrafenib联合trametinib用于治疗携带BRAEVE突变的转移NSCLC。
三
MET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗
1.MET驱动基因与NSCLC
MET驱动基因的突变包括三种形式：MET基因的过表达（25-75%）、MET蛋白的扩增（3%-7%）、MET14外显子的跳跃性突变（3%）。MET14驱动基因突变已经成为克唑替尼、Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑制剂的治疗靶点。
2.克唑替尼或Capmatinib治疗MET扩增的NSCLC研究结果：
年发表于JCO上的相关研究结果显示针对MET高表达（hi≥5），使用克唑替尼可使患者ORR获益达40%，PFS达6.7个月。
年发表于JCO上的相关研究结果显示MET高表达（dMETGCN≥6），使用Capmatinib可使患者ORR获益达47%。
年ASCO大会上，通过的相关研究结果，对克唑替尼治疗MET扩增的NSCLC研究结果进行了更新，对于MET低表达NSCLC患者，使用克唑替尼进行治疗，整体的ORR可达33.3%；对于MET高度表达的患者，整体ORR获益可达40%。
3.靶向药物治疗MET14外显子跳跃性突变的NSCLC研究结果：
（1）使用克唑替尼可使患者ORR获益达39%
（2）使用Tepotinib可使患者ORR获益达42.9%
四
RET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗
1.RET驱动基因阳性的分子流行病学
RET驱动基因突变在肺腺癌中较为少见，在NSCLC中其突变率约为1%-2%。且多见于无吸烟史的年轻女性。
2.RET驱动基因阳性的治疗研究进展
全球范围内的既往研究表明，针对这一基因突变，治疗的最佳反应率18%-37%之间，中位PFS在2.2-3.6个月之间，整体治疗效果及获益仍较小，目前新的探索仍在进行中。
（1）年ASCO大会上报道的3项相关研究
三项最近研究使用RET抑制剂均取得了50%以上的治疗反应率，治疗的PFS也较既往研究有所改善，但样本量仍较小。
（2）LOXO-相关研究
LOXO-中显现出了77%的治疗反应率，值得进一步的扩大样本探索。
五
HER-2驱动基因阳性的治疗研究进展
1.HER-2驱动基因阳性的NSCLC患者特征
性别：女性
年龄：60岁以下
其他：无吸烟史、肺腺癌多见
2.HER-2驱动基因阳性的NSCLC治疗研究进展
（1）Da
