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Tofersen是一种反义寡核苷酸，可介导超氧化物歧化酶1（SOD1）信使RNA的降解，从而减少SOD1蛋白的合成。目前正在研究鞘内注射tofersen来治疗由于SOD1突变而引起的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。年7月9日，TimothyMiller等人在国际顶级医学期刊NEJM在线发表题为“Phase1–2TrialofAntisenseOligonucleotideTofersenforSOD1ALS”的研究论文，该研究进行了1-2期临床的递增剂量试验，评估了tofersen对SOD1突变而患有ALS的成年人中的安全性及功效。主要结果是安全性和药代动力学。次要结果是在第85天时脑脊液（CSF）SOD1浓度相对于基线的变化。该研究发现，在因SOD1突变而患有ALS的成人中，在鞘内注射tofersen，使脑脊液中SOD1的浓度在12周内下降。接受tofersen的一些参与者发生了脑脊液的胞吞作用。大多数参与者观察到腰椎穿刺相关的不良事件。一项3期，随机，双盲，安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT）及其长期扩展研究（NCT）正在评估tofersen的安全性和有效性。另外，ChristianMueller等人在国际顶级医学期刊NEJM在线发表题为“SOD1SuppressionwithAdeno-AssociatedVirusandMicroRNAinFamilialALS”的研究论文，该研究对两名患有家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）且编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因发生突变的患者进行了鞘内注射鞘腺相关病毒，该病毒编码了靶向SOD1的microRNA。在患者1中，脊髓组织中的SOD1水平低于未经治疗的SOD1介导的ALS患者和健康对照者的相应水平。但在患者2中没有受到影响。在患者1中，输注后发展为脑膜神经根炎。患者2已接受免疫抑制药物治疗，没有此并发症。患者1的右腿力量得到了短暂的改善，这一措施在整个病程中一直相对稳定，但其肺活量没有变化。患者2在12个月期间的ALS功能综合评分和稳定的肺活量方面得分稳定。这项研究表明鞘内microRNA可以用作潜在的治疗SOD1介导的ALS。最后，OrlaHardiman等人在国际顶级医学期刊NEJM在线发表题为“TheBeginningofGenomicTherapiesforALS”的文章，系统点评了这2项研究成果，同时指出对于治疗ALS开启了基因治疗的新篇章。肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的所有病例中，多达2％是由编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因突变引起的。ALS中已鉴定出多种不同的SOD1突变。疾病的渗透，进展率和预后是可变的，这可能是突变特异性的。SOD1突变导致遗传性ALS中运动神经元变性的机制尚未完全了解；功能的毒性增加被认为是由SOD1突变引起的ALS中最可能的机制。降低突变SOD1蛋白的浓度可能是治疗干预的潜在目标。反义寡核苷酸（ASO）通常对于其他疾病，包括脊髓性肌萎缩症，是安全的。针对SOD1信使RNA（mRNA）转录本的ASO可延长由SOD1突变引起的ALS啮齿动物模型的存活率并改善其运动表现，并降低非人类灵长类动物的SOD1蛋白浓度。Tofersen（BIIB）是一种ASO，正在研究以治疗SOD1突变引起的ALS。Tofersen设计用于介导RNaseH依赖的SOD1mRNA降解，以减少SOD1蛋白的合成。正在进行三部分试验：A部分（单次剂量）和B部分（多次剂量））已完成，而C部分正在进行中。在这里，该研究描述了B部分的结果，该部分是一项多剂量试验，评估了成年ALS患者中tofersen的安全性，药代动力学和药效学。该研究进行了1-2期临床的递增剂量试验，评估了tofersen对SOD1突变而患有ALS的成年人中的安全性及功效。在每个剂量组（20、40、60或mg）中，以3：1的比例随机分配参与者，以接受5剂量的tofersen或安慰剂，在鞘内施用12周。主要结果是安全性和药代动力学。次要结果是在第85天时脑脊液（CSF）SOD1浓度相对于基线的变化。共有50名参与者接受了随机分组，并纳入了分析；48名参与者接受了所有五种计划剂量。大多数参与者观察到腰椎穿刺相关的不良事件。据报道，分别有4名和5名接受tofersen的参与者将脑脊液白细胞计数和蛋白质升高作为不良事件。在接受tofersen的参与者中，一名在天死于肺栓塞，另一名在天死于呼吸衰竭；安慰剂组的一名参与者在第52天死于呼吸衰竭。在第85天，tofersen组（剂量为20毫克）和安慰剂组的CSFSOD1浓度相对于基线的变化之差为2个百分点，剂量为40毫克时为-25个百分点，剂量为60mg时为-19个百分点，剂量为毫克时为-33个百分点。总之，在因SOD1突变而患有ALS的成人中，在鞘内注射tofersen，使脑脊液中SOD1的浓度在12周内下降。接受tofersen的一些参与者发生了脑脊液的胞吞作用。大多数参与者观察到腰椎穿刺相关的不良事件。一项3期，随机，双盲，安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT）及其长期扩展研究（NCT）正在评估tofersen的安全性和有效性。参考消息：