难题
在过去几年里，发现罕见遗传疾病的遗传致病基因的进展已经很大。但是截至目前仍然有很多知名的遗传病还没有找到致病基因，这些疾病包括Hallerman-Streiffsyndrome,Dubowitzsyndrome,VACTERL,Gomez-Lopez-Hernandezsyndrome,Aicardisyndrome及PHACEsyndrome。
虽然全球有多个研究小组通过对这些病例进行全外显子测序甚至是全基因组测序，但仍不能确定致病基因，这些努力失败的原因是多种多样的，包括技术的局限性（如基因注释错误、编码与非编码变异的遗漏、结构变异）和生物的复杂性（极度位点异质性（不同家系可能是不同基因突变引起的）、组织特异的体细胞突变嵌合（如在癫痫患者的大脑中发现低频率的体细胞突变）、特殊的遗传模式（如复旦张峰老师发现的特殊的隐性遗传模式）、家系内等位基因异质性、致病的同义突变位点（有些同义突变通过其他机制致病））。
思路
要想解决以上难题的方法非常少，并且以上疾病好像都不是通过简单的全外显子测序就可以明确致病基因的，要想寻找这些顽症的致病机理需要
一、对现有方法进行延展与深化，比如全基因组测序、对受影响的细胞或组织进行RNA-seq、对胚胎三个胚层来源的组织进行深度测序；
二、进一步提高对候选位点注释、鉴定及功能预测的计算和统计能力，特别是对非编码区突变的筛选能力；
三、发展探索遗传致病机理的新策略；
四、充分利用临床专家经验和对患者的精确临床表型描述的多学科评估和积累。
这些战略的开发和应用将进一步利平衡遗传和基因功能方法的投资，以发现潜在的遗传机制。
以上文字翻译节选自InternationalCooperationtoEnabletheDiagnosisofAllRareGeneticDiseases（pmid：），游侠认为不仅仅是知名的遗传病，很多国内研究者手里也有多年未明确新基因的大家系，不妨尝试一下文中所述方法，也许有意外发现，另外游侠也欢迎数据分析方面的合作。
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周在威
