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发现新药的人
导读：接下来的日子里，让我们一起去接近历史上这些伟大的“猎人”。泰小橙分10期为你讲述：过去几千年中，人类是如何与病毒共存？我们如何猎到药物？
而研发一种新药的过程又有多艰难？以及各种伟大药物创新的背后多少不为人知的故事？
第三十二期《人物PEOPLE》LEARNMORE
引
过去几千年中，人类是如何与病毒共存？
我们如何猎到药物？
研发一种新药的过程有多艰难？
......
在《病毒猎人》的连载中
让我们一起去接近历史上这些伟大的“猎人”
探寻各种伟大药物创新背后不为人知的故事
......
“平静来自内心，无须向外界寻求。
——释迦牟尼
”自古以来，人类一直试图从广阔的植物世界中搜寻药膏和药材，却很少从动物界搜寻，原因很简单：地球上植物的种类比动物多得多。不过人类并没有放弃努力，也从动物身上提取了不少药物，有一些的确有效，然而大多数只是心理安慰剂罢了。
到年，生物医学界普遍认为从动物身上提取的药物基本没有价值，制药公司和药物研发人员都放弃了从动物身上搜寻有用的化合物。然而在世纪之交的20年后，历史上最重要的药物之一是在狗的器官中被发现的。
这个故事要从年说起，当时拜耳刚开始销售阿司匹林，赚得盆满钵满。这种合成药物的成功让制药公司看到了原创合成药的无限商机。随着20世纪的到来，制药公司纷纷成立研发团队在分子库中搜寻有用的化合物，美国的几家制药公司也投入其中，礼来是最早的几家公司之一。
礼来是由陆军上校、药剂师伊莱·礼来（EliLilly）在年于印第安纳波利斯创建的。礼来最初销售的是糖丸和糖浆，包括一种能治疗梅毒和“风湿病和皮肤病，特别是湿疹和牛皮癣”的药水。礼来去世后，他的儿子约西亚·礼来（JosiahLilly）于年继承父亲的衣钵，后来约西亚的孙子伊莱·礼来（与曾祖父名字相同）成为公司总裁和董事会主席。伊莱·礼来作为公司第三代 ，非常羡慕拜耳在德国取得的辉煌成就，他决定让自己的公司也参与药物研发。年，他很快将目标锁定在一种当时无药可医的疾病上：糖尿病。
早在公元前多年，印度医生就发现蚂蚁特别喜欢某些病人的尿液，同时代的埃及手稿也有记载某些病人“尿量太大”。这是关于糖尿病症状最早的记录。印度人将该疾病称为“蜂蜜尿”，希腊人称之为“多尿症”，因为病人会过量排尿。年，一位英国医生又为该疾病的名称添了一个拉丁词“甜味”。如今，这种病被称为I型糖尿病。
在“蜂蜜尿”首次被记载的多年后，这种病依然无药可医。在植物时代，药剂师曾尝试从植物中提取几千种化合物，但都对糖尿病无效。化学时代的药剂师也一无所获。礼来希望改变这一切。
幸运的是，年，两位欧洲医生约瑟夫·冯·梅灵（JosephvonMering）和奥斯卡·明科夫斯基（OskarMinkowski）正在开展一系列实验，测试一个神秘的椭圆形器官的功能，这个器官位于胃和小肠之间，叫作胰腺。他们的测试方法很简单：将一条健康的狗体内的胰腺移除，观察会发生什么情况。接下来，他们开始研究胰腺的工作原理，他们认为狗的胰腺会分泌一种激素，控制人体对葡萄糖的代谢，这种激素就是我们今天熟知的胰岛素。
纪念奥斯卡·明可夫斯基和约瑟夫·冯·梅林的石碑
基于梅灵和明可夫斯基的研究成果，科学家们推断只要给糖尿病人注射胰岛素就能治好这种疾病。但如何提取有用的胰岛素却成了世界性难题。研发人员为了提取胰岛素而将胰腺取出来时，不可避免地总会将胰岛素蛋白与蛋白质消化酶混合在一起，从而破坏了胰岛素蛋白质。
尽管如此，医药界的“猎人”们仍然坚信胰岛素就是治疗糖尿病的良药，大家纷纷开始研究从动物体内提取胰岛素的方法，有一个后知后觉的人也加入了研究队伍，他叫弗雷德里克·班廷（FrederickBanting）。
班廷出生于加拿大安大略省，从医经历曲折，职业生涯异常坎坷。班廷对于他人的轻视异常敏感。在看了一篇年发表的关于胰腺导管结扎的论文后，班廷对胰岛素产生了兴趣。胰腺导管是向小肠输送消化酶的管道，根据论文的描述，一旦将导管结扎，分泌消化酶的细胞就死掉了，但分泌胰岛素的细胞仍然活着，还能正常工作。
年，在多伦多的炎炎夏日里，班廷和年轻的助理查理斯·贝斯特借其朋友的实验室，开始给狗的胰腺做导管结扎实验。这个实验异常困难，这也就是为什么其他团队之前的尝试都失败了。 条狗由于被注射了过量的麻醉剂而死亡，第二条狗由于失血过多而死亡，第三条狗由于感染而死亡。最终只有七条狗活了下来，其中的五条仍然在分泌消化酶，当他们第二次给这五条狗实施结扎术时，又有两条死亡。
这时已经没有狗给他们做实验了。于是他们在多伦多大街上到处搜寻抓捕流浪狗，把它们带回实验室。三周后，终于出现了一例成功案例，他们将提取的胰岛素注射入另一只实验狗体内（那只狗由于被摘除了胰腺而患上糖尿病）。最终，成功了！实验狗的血糖在一小时内下降了将近一半。
年班廷和贝斯特在多伦多大学医学大楼的屋顶上
发现胰岛素的万津和贝斯特实验室
事实上，班廷的提取方法在药学界没有先例。在此之前，商业化生产的药要么是从植物中提取的，要么是通过合成化学产生的，从动物体内提取药物的方法 。如果班廷想要让胰岛素真正造福人类，就必须大规模提高产量，而不是像目前这样的小作坊里生产。还有一个事实也会让人心里不舒服：要挽救一个孩子的生命，就必须杀死许许多多哺乳动物。
这时候礼来公司介入了。
班廷的团队开始和礼来谈判，将胰岛素提取方法授权给礼来，并迅速安排礼来位于印第安纳州的工厂采购了大量猪和牛的胰腺，为未来的合作做准备。与此同时，多伦多团医院里寻找合适的糖尿病人做 例人体试验。他们找到了伦纳德·汤普森（LeonardThompson），汤普森14岁，体重却只有65磅。瘦弱不堪的男孩受到糖尿病折磨三年了，已陷入昏迷状态，由糖尿病导致的昏迷通常是死亡之前会出现的症状。男孩已经奄奄一息了，因此团队觉得不如死马当活马医，在他身上试一下胰岛素也无妨。但这次人体试验却意外地遇到了一个棘手的问题：谁来将胰岛素注射进汤普森体内？
争吵非常激烈，班廷理所当然地认为应该由自己来注射，因为他才是胰岛素提取方法的 发明人。医院的病房负责人拒绝了他的提议，他觉得应该由有治疗糖尿病经验的医生来进行注射，而不是班廷。 两方用了一种非常奇怪的妥协方式：由实习生给病人注射由班廷和贝斯特提取的胰岛素——班廷的手没有碰到注射器，但注射器内的液体却是由班廷提取的。
汤普森的血糖快速下降，体力也开始逐渐恢复，饥饿感慢慢消退，体重也开始上升。这是史上 次效果显著的糖尿病治疗案例。
LeonardThompson礼来公司档案馆提供
汤普森继续接受胰岛素注射，尽管胰岛素并不能根治糖尿病，但却将他的生命又延长了13年。礼来已经拥有了一种畅销药，这是每家制药公司都梦寐以求的事：美国有1万多名糖尿病人，每年还有新增病例，个孩子中就有一个得I型糖尿病，一旦得病就必须终身注射胰岛素。礼来要做的就是大规模生产胰岛素。但目前获得胰岛素的 已知方法是从活体胰腺中提取，这种方式怎么可能实现量化生产呢？
礼来拨出20万美元（相当于今天的万美元）预算用于发展项目以完全实现胰岛素的商业化生产。两周后在印第安纳波利斯，团队就实现了工业化规模的生产，产量是多伦多团队的倍。两个月内，胰岛素产量急剧上升，到年，胰岛素首次在北美发售，尽管加拿大公司康诺特获得了胰岛素在加拿大的经销权，但在美国，礼来是 的经销商。这不仅是制药界的变革，也是医疗实践领域的变革和针筒注射的变革。
尽管礼来生产的胰岛素效果不错，但牛和猪体内产生的胰岛素与人体产生的胰岛素并不完全相同。如此一来，就有可能引发过敏反应。最常见的是脂肪萎缩，也就是皮下脂肪的流失。解决的方法是使用人体胰岛素，但获得胰岛素的 已知方式就是从胰腺中提取，但并没有那么多志愿者愿意捐献自己的器官。在胰岛素上市后的50多年里，糖尿病人用的一直是动物胰岛素，也饱受过敏反应之苦。
年11月5日由康诺特实验室生产的一瓶胰岛素
年11月29日《多伦多星报》报道了工厂生产胰岛素的情况
胰蛋白酶胰岛素的旧广告
到20世纪70年代末，也就是班廷 次从狗的胰腺中提取胰岛素的半个多世纪后，一个新机会出现了。年，研究病毒的斯坦福大学教授保罗·伯格（PaulBerg）完成了20世纪最重要的实验之一：将细菌细胞的一段DNA植入了猴子细胞的DNA中。他将细菌的DNA附着到无害的病毒上，然后把病毒当成特洛伊木马去攻击猴子细胞的防御系统，从而直接将细菌的基因植入到猴子的基因组中。这一过程叫作“基因重组”，即将两种不同有机体的DNA结合到一起。对药物研发人员来说，相反的基因重组过程同样激动人心，也就是将哺乳动物的DNA植入细菌中。这一实验在遗传学科具有重要意义，也标志着基因工程药物的诞生。
“任何人类基因都能加以利用，从而在 中制造人体蛋白质，首先值得尝试的显然是胰岛素基因，我们应该克隆胰岛素基因，用它来制造人类胰岛素。”
PaulBerg率先提出的重组DNA的制备方法
胰岛素基因是一个很好的实验选择，不仅仅因为公众对胰岛素的需求量很大，还因为胰岛素基因特别短，比较容易操作。年，赫伯·玻意尔（HerbBoyer，加州大学生物化学教授）和罗伯特·斯万森（RobertSwanson,风险投资家）在旧金山开办了一家新公司（基因泰克），专注于用重组基因技术来研发药物。基因泰克的 个项目就是生产人类胰岛素。
这标志着一个全新的药物研发时代的到来。
不同于植物时代在植物中寻找新的化合物分子，或在“合成化学时代”对已知分子进行结构上的改变，或在“泥土时代”从泥土中搜寻抗菌化合物，基因泰克专注于搜寻人类基因中有用的DNA，以生产有用的基于蛋白质的药物。尽管这是一种全新的方法，但研发的过程与之前几个时代差不多：要研发出有用的药物非常困难，研发的时间越长，面临的困难越多。
基因泰克用了一年多时间才分离出人类胰岛素基因，而且研发经费消耗非常快，他们急需新的合作伙伴注入资金，新伙伴必须有足够多的现金让研发项目继续进行下去。基因泰克有两个选择：礼来和施贵宝。即使到了20世纪70年代末，礼来仍然是胰岛素生产领域当仁不让的 ，在美国的市场份额高达95%，施贵宝的市场份额只有区区5%。基因泰克的高管认为选施贵宝可能更好，对于想要提高市场份额的施贵宝来说，人类胰岛素是一个 的机会。
于是，施贵宝找到一位牛津大学的顾问：亨利·哈里斯（HenryHarris）。哈里斯仔细看了基因泰克的生产方式，做出了一个错误的判断，他坚称，将人体胰岛素基因植入细菌细胞后，细菌产生的胰岛素蛋白质分子与人体产生的胰岛素蛋白质分子三维结构不同，而蛋白质分子的结构是没有办法人为改变的，因此基因泰克永远不可能生产出真正的人类胰岛素。他建议施贵宝拒绝这项合作。
就这样，施贵宝高管接纳了哈里斯的建议。基因泰克便转而去找礼来。
礼来的评估方式完全不同。他们意识到基因泰克真的有可能生产出人类胰岛素，尽管概率并不是很高。如果基因泰克成功了，礼来却没有参与，会给礼来带来毁灭性打击。胰岛素是礼来重要的产品之一，也是治疗糖尿病的 药物，礼来不敢冒失去整个市场的风险。年，礼来同意与基因泰克合作。
事实证明，哈里斯的观点是错误的。基因泰克使用礼来的资金在 中生产出了 批人类胰岛素。年，人类胰岛素首次面向市场销售。如今，几乎所有的胰岛素都是用重组基因技术生产的，礼来在胰岛素生产领域依然处于全球 地位。
基因泰克公司创始人赫伯·玻意尔和罗伯特·斯万森
再后来，药物研发就如同这个世界上的其他任何行业一样总是遵循着相似的轨迹：随着新世界被发现，会出现几项重大突破，然后整个行业纷纷涌入那个新世界，很快就将资源耗尽了。当然总会有新世界不断地再次被挖掘出来，生物技术行业很快又发现了一个新世界，叫作重组单克隆抗体。
单克隆抗体又为药物研发打开了一个新世界，如今单克隆抗体是重组基因药物研发的主流，研发的药物能治疗多种疾病，包括多种硬化和风湿性关节炎。
胰岛素·班廷与礼来
下期预告
第八集
猎人的奥斯卡
避孕药·奶农与天主教士
《病毒猎人》TheDrugHunters
“无法拥有和控制自己身体的妇女都是不自由的，只有能够自由选择是否当母亲的妇女才是自由的。
——玛格丽特·桑格（MargaretSanger）
《妇女和新种族》年
”往期回顾
《病毒猎人》序集
巴别塔图书馆
PEOPLE人物——连载1：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》 集
猎药人的起源
PEOPLE人物——连载2：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》第二集
“植物时代”向“工业化制药”迈进
PEOPLE人物——连载3：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》第三集
染色工业与合成制药
PEOPLE人物——连载4：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》第四集
黄金时代的开启
PEOPLE人物——连载5：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》第五集
药品监管机构诞生
PEOPLE人物——连载6：《病毒猎人》TheDrugHunters
《病毒猎人》第六集
盘尼西林的传奇
PEOPLE人物——连载7：《病毒猎人》TheDrugHunters
小编申明
本内容为作者独立观点，不代表任何立场。内容部分转自 畅销书《TheDrugHunters猎药师》，图片来源于网络平台。
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