导读
医院，利用CRISPR技术编辑T细胞
4月27日，国际顶级学术期刊《自然》杂志在线发表的研究成果证实：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗晚期非小细胞肺癌安全且可行。
文丨财新记者文思敏
年开始的全球首例CRISPR基因编辑人体临床试验近日公布研究成果。4月27日，国际顶级学术期刊《自然》杂志在线发表的研究成果证实：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗晚期非小细胞肺癌安全且可行。世界卫生组织数据显示，肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是名副其实的“癌症第一杀手”。全球因癌症导致的死亡病例约万人，而肺癌死亡人数约万例，中国因肺癌死亡人数约为63.1万例。其中，非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是最主要的肺癌类型，占比逾8成。非小细胞肺癌患者大部分预后（Prognosis）较差，即病程后续发展不佳，癌症晚期的Ⅲ期和Ⅳ期患者的五年生存率分别为13%-36%和0%-10%，五年生存率是衡量癌症治疗效果的指标，即患者经各种综合治疗后生存五年以上的比例。针对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案之一是服用PD-1抑制药物进行免疫治疗，人体内T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，当PD-1蛋白与癌细胞的PD-L1相结合时，将诱导T细胞凋亡或导致免疫无能，使肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监控和杀伤。因此，免疫治疗机制就是抑制PD-1和PD-L1的结合，增强T细胞的增殖和杀伤功能，让免疫系统继续发挥作用。部分患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab的五年生存率可达到15.5–23%，但这类药物价格非常昂贵，患者需要长期使用。本研究则采用与免疫治疗相同的原理，利用CRISPR技术使PD-1不能在T细胞上运作，以达到治疗效果。基因编辑技术被称作“上帝的手术刀”，已有20多年历史，而CRISPR-Cas9是一种由RNA介导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术，自年问世以来，CRISPR-Cas9经过不断的改进和优化，已成为最主流的基因编辑技术。这项研究的通讯作医院胸部肿瘤科教授卢铀，研究团队成员还医院的研究人员和医生，以及香港中文大学医学院肿瘤学系系主任莫树锦。研究证实脱靶频率较低作为全球首个CRISPR–Cas9基因编辑人体临床试验，这项试验在开展之初就备受瞩目，年7月，团队医院伦理委员会的批准后，《自然》随即详细报道了该研究计划。如今，距离年10月进行首例受试者接受治疗已过去3年多，这项重大研究做了哪些工作？
年8月至年3月，共有22名晚期非小细胞肺癌患者入选试验，被试患者都曾试过多种治疗方案仍无好转。其中，5名患者的T细胞扩增不足，没有接受输回，剩下的17名患者中有5人因癌症恶化或肺部感染等原因被排除，最终有12人完成基因编辑治疗。研究严格按照临床研究方案计划，随访2年，截止时间为年1月31日。
研究人员先从患者身体抽取T细胞，以CRISPR技术在体外编辑T细胞中PD-1基因，再将基因编辑后的细胞进行扩增，重新注入到患者体内，让其于体内发挥作用。研究显示，被试患者的T细胞编辑所需时间中位数为25天。为了密切观察是否会出现副作用，团队循序渐进，患者分多次、剂量逐渐增大地接受T细胞输回。
接受治疗期间，入组受试者无一人出现严重或致命的不良反应，仅有淋巴细胞减少、疲劳、关节疼痛等轻度或中度的不良反应。在完成治疗后的安全性随访期间，也只有3位患者出现轻度不良反应。
……有效性仍待下一步验证作为I期临床试验，本研究主要目的是测试基因编辑技术的安全性和可行性，且大多数病人的病情已届晚期，因此在疗效方面参考性有限。所有患者病情均未获得部分缓解（partialresponse），即肿瘤病灶没有显著减小。在入组的12例受试者中，中位无进展生存时间（progression-freesurvival）为7.7周，这一指标反应的是患者从接受治疗开始到病情出现变化如肿瘤恶化等情况；中位生存时间（overallsurvival）为42.6周。截至年1月31日，12名被试患者中有11人死于肿瘤进展，剩下的1名患者仍在接受其他治疗。……（本文来自新闻原创付费阅读网站“财新网”。如有意阅读全文，可直接订阅。谢谢！）热门文章：
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史上第二例艾滋病人被治愈基因编辑尝试仍在路上[-03-11]继“柏林病人”之后，医学史上第二位被治愈的艾滋病患者已经产生。3月10日，《柳叶刀·艾滋病病毒》杂志刊发论文，跟进“伦敦病人”治疗进展，确认其病情改善评估不再是“长期缓解”，而是“治愈”。
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据EditasMedicine
