近年来，靶向治疗正不断朝着“更精准”的方向发展：即便是同一个基因突变，但突变亚型不同，靶向药的选择可能完全不一样。以晚期非小细胞肺癌常见的EGFR基因突变为例，主要包括Del19（19号外显子缺失）、LR（21号外显子）以及TM这几种突变亚型[1]。其中，Del19和LR对一、二、三代靶向药都敏感；而TM突变作为一种耐药突变，目前只能选择三代靶向药。
但最近有证据显示，虽然Del19和LR都是EGFR突变，但靶向药对这两个突变亚型的疗效有着明显的差异。在接受相同靶向药治疗的前提下，LR患者的疗效有限、生存期更短，而Del19患者的疾病进展风险则可下降25%-40%[2]，且无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）更长[2,3]。因此，有不少专家认为：Del19突变和LR突变是两种不同的疾病，未来精准治疗可能可以做得更精准，对这两类突变患者区别治疗[4][5]。
比如，国外Bryan教授团队就开展了一项综合分析，汇总晚期非小细胞肺癌患者靶向治疗的选择，分析认为对于Del19患者，更合适的一线治疗方案似乎是直接使用二代靶向药阿法替尼[6]。而针对LR突变，目前有部分临床学者认为，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（即A+T）的治疗方案可能会帮助患者获得更长的PFS[7]。
Del19突变：一线治疗直接使用阿法替尼可能更合适
在临床治疗追求“精准再精准”的今天，无论从靶向药的有效性、安全性，还是成本效益来看，二代药阿法替尼可能更适用于Del19患者的一线治疗。
日本有一项临床前试验（pre-trial），把多个靶向药放在体外培养皿中测试它们对EGFR不同突变亚型的抑制能力[8]。研究发现，大多一代、二代和三代靶向药都有抑制Del19突变的能力，但二代靶向药阿法替尼的抑制能力尤为突出，在同等抑制癌细胞水平的前提下，阿法替尼所需的药物浓度更低，说明具有更强大抑制癌细胞的活性，而且阿法替尼的抑制范围几乎覆盖了所有的Del19突变（如delE_A、delE_SinsV等更细分的亚型）。综合这两点来看，理论上阿法替尼可能更有效抑制Del19突变的癌细胞生长。
*IC50（半数抑制浓度）是临床前试验中评估药物抑制能力强弱的指标，该指标数值越小，说明药物的抑制能力越强。
从临床前研究了解靶向药抑制突变的能力只是第一步，药物在多中心、双盲等科学条件下设置的临床试验（clinicaltrial）中“脱颖而出”，才能更客观公正地反映出其疗效。在这方面，虽然阿法替尼没有和一代靶向药直接头对头地比较总生存期（OS），但对照之前一代药和化疗药一线治疗的临床研究，可以发现：
在Del19亚组人群的分析图中，数据点偏左代表阿法替尼在Del19患者群体中占治疗优势，偏右代表使用化疗更好，居中则代表二者没有明显的治疗优势差异。从数据点分布可知，阿法替尼对Del19突变更有“治疗倾向性”，而且在Del19患者中观察到显著的生存获益（OS）[9]。
即便在真实世界中，患者实际获益与临床实验的对照结果也是一致的。在同为东亚人种的韩国，阿法替尼一线治疗Del19患者的中位PFS为19.1个月，远优于一代靶向药[11]。而在加拿大，由华裔Lau教授牵头的真实世界研究（RealWorldStudy）发现，一线用阿法替尼和一代药治疗的Del19患者，OS分别是48.8月和26.4月，时长区别很明显[12]。
除了一线治疗的生存期长短，耐药后所能接受的二线治疗也是患者在选择用药时经常考虑的问题。研究发现，相较于一代靶向药，Del19患者一线使用阿法替尼，后续的获益可能会更好。首先，无论是一线使用一代靶向药或阿法替尼，Del19患者出现TM耐药突变的概率都比较高。AURA2和AURA扩展研究合并分析证实[13]，Del19患者一线治疗后出现TM突变的比例达73%，说明约有3/4的Del19患者可以在二线治疗阶段用上第三代靶向药继续延长生命；其次，Del19患者序贯第三代靶向药治疗后的生存期也很可观。在一项名为GioTag的真实世界研究中[14]，Del19患者首先使用阿法替尼，在出现TM突变后序贯第三代靶向药治疗，前后两段治疗时长加在一起，中位治疗持续时间为30.6个月，中位OS长达45.7个月。换言之，Del19患者一线使用阿法替尼，最长可以获得近4年的生存期！
对于阿法替尼，大多患者的初印象是“副作用”。其实，一代、二代和三代靶向药都有不同程度的副作用。作为二代靶向药，阿法替尼除了对EGFR和HER2等基因突变进行广泛抑制（这意味着抑制癌细胞的效果更强），对于EGFR野生型也有一定的抑制作用，所以不可避免产生相关副作用，如皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔溃疡等。但《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》指出[15]，类似的副作用大多可管理、可控制，只要及时采取预防和对症措施，都能最大程度帮助提升患者的生活质量。
与之相对的，患者可能更需要担心靶向药对身体造成的肝损伤。资料显示，大多EGFR靶向药都是通过肝脏酶代谢，这就容易导致患者肝损伤风险增高。尤其我国作为肝病大国，国人的肝毒性发生率相比全球就更高，在治疗肺癌的同时，如果伴有肝功能不良，服用靶向药将加剧肝损伤，有可能进而导致急性肝衰竭或亚急性肝衰竭，给生命带来危险。而阿法替尼是不经过肝脏代谢的靶向药，说明药物对肝功能的影响较小、更显著降低肝损伤风险。而且，对于轻中度肝功能损伤患者，阿法替尼不必调整起始剂量，所以从长期用药的角度考虑，阿法替尼可能更适用于存在轻中度肝功能不全的患者。
在成本效益方面，一线使用阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌已纳入医保，在序贯三代靶向药的前提下，预估总的治疗时间可达到29.7个月，花费约为23.6万[16]。相较于一线使用三代靶向药序贯化疗的治疗方案，足足节省了10万（以上价格为药物治疗费，患者实际支付的费用按各地医保自付比例计算），大大减轻了患者的经济负担。
LR突变：A+T治疗方案获更长PFS
与Del19突变相比，LR突变的生物学机制迥然不同，这可能是单用靶向药治疗获益不佳的原因之一。不过，科学家并没有“放弃”这一群体，一直在探索着新的治疗方案：近年研究发现，LR突变的生物学机制使得其肿瘤具有更强的侵袭性，而侵袭强度可能与肿瘤新生血管相关。
基于上述观察，我国开展了一项ARTEMIS（CTONG）的研究。研究发现，一代靶向药A（厄洛替尼）+抗血管生成药T（贝伐利珠单抗）的联合用药给LR患者带来了更长的PFS获益[7]。研究纳入了名来自中国的LR患者，分成A+T联合治疗组和厄洛替尼单药组。其中，A+T联合治疗组的LR患者，中位PFS达到19.5个月、降低疾病进展风险45%，而厄洛替尼单药组仅有9.7个月。与单药组治疗相比，A+T联合治疗组患者的PFS显著延长，因此A+T的治疗方案可能是LR患者一线治疗的新选择。
随着临床对靶点生物学机制的理解越来越深刻和透彻，进一步挖掘药物在不同突变亚型的临床疗效，力求“更精准”的治疗，已经是当前靶向治疗的新趋势。期待在不远的将来，科学家能够借助更多的科研资源，在“精准靶向治疗”的道路上走得更远，通过不断推陈出新的临床数据，找到更优的治疗方案，为患者生命“续航”！
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