编译：钠镁
来源：肿瘤资讯
奥地利分子生物学技术研究所（IMBA）和Maryland大学医学院联合的国际团队发现，遗传性乳腺癌可以很大程度地通过抑制一个骨基因的表达来预防，而且一种已被认证的药物可以很快投入使用且将可作为第一个乳腺癌预防药物。该发现揭载在年5月的CellResearch上。
背景
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约1/8的妇女一生中可罹患侵袭性乳腺癌，除激素、环境因素外，基因突变如BRCA1或BRCA2基因同样可显著增加乳腺癌的发生风险。平均来说，有该种突变的女性一生中有高达87%的可能性发展为乳腺癌；其中一些患者很早即发病。迄今为止，预防性手术是唯一的可显著减少乳腺癌风险的手术，但其同样会诱发术后并发症。
年，来自IMBA的研究者JosePenninger和他的团队已发现性激素可通过骨代谢的关键因子--名为RANKL的蛋白及其受体诱发乳腺癌。在乳腺细胞中，RANKL和RANK同样与性激素有关--提供使乳腺细胞增殖的信号。该过程正常情况下在每位女性怀孕期和月经期都会发生。然而，如果其下调，则乳腺细胞开始分裂及多向分化并永生化，最终发展为乳腺癌。
方法结果
现在，一项多国研究发现了RANKL同样是BRCA1突变驱动型乳腺癌的主要驱动基因。来自Penninger研究小组的VerenaSigl发现，在小鼠乳腺上皮细胞中，关键的破骨细胞分化因子RANK基因失活，对Brca1、p53突变驱动的乳腺癌可延迟肿瘤攻击性、降低发病率、减缓肿瘤向高级别进展。在小鼠上长期药物抑制RANK配体RANKL，可抑制BRCA1基因突变驱动的癌前病变的发生。机制上，RANK基因失活或阻断RANKL/RANK减弱了Brca1、p53基因突变小鼠的乳腺干细胞的增殖及扩散。
为确定他们的结果与人类有相关性，科学家们分离了因BRCA1基因突变而行预防性乳房切除术的女性的乳腺组织细胞。对于人类的细胞培养，抑制RANKL同样导致显著的乳腺组织细胞生长和扩散减少。
此外，RANKL和RANK在人类BRCA突变携带者的癌前病变及乳腺癌组织中高度表达。科学家们对余名妇女进行检测，发现RANK基因突变在携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性中，诱发乳腺癌的风险更高。因此，在遗传性乳腺癌中，RANKL/RANK可制约祖细胞扩增与肿瘤发生。
这些结果对BRCA1突变的患者预防可能发生的乳腺癌提供了一系列可行策略。“我们的发现是如此令人兴奋，因为已经有一个获批的抗RANKL药物“Denosumab（迪诺塞麦）”。这是副作用很少的一种抗体，能与RANKL紧密结合，从而抑制其活性。基于我们的发现，已获批药物迪诺塞麦或其它能够阻断RANKL/RANK的未来的药物，可以对BRCA突变携带者做乳腺癌预防，”VerenaSigl解释到。
马里兰大学医学院的科学家们已经在小鼠身上尝试了RANKL阻断药物的预防性应用。携带BRCA1突变的动物分为两组：对照组—产生了多种早期乳腺癌病变；实验组—在一个较长的观察期乳腺组织中几乎没有恶性变化。现在需要谨慎的III期临床试验以确认在人类的疗效。
意义
今后，任何已检测为BRCA1突变阳性的女性可以服用RANKL抑制剂作为预防措施，可大大减少患乳腺癌的风险。JosefPenninger还说：“这项工作是许多科学家为了一个远大的目标—预防乳腺癌而进行国际合作的一个很好的例子。癌症预防是当今医学面临的一个关键问题。我们还发现，RANKL/RANK与性激素驱动的乳腺癌密切相关。如果发现的机制确实在高风险乳腺癌患者的预防中有效，则可能是被用于常规预防乳腺癌。乳腺癌预防之门现在已经打开，且很快可以被测试。”
编译自
CellRes():1-14.RANKL/RANKcontrolBrca1mutation-drivenmammarytumors.
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