作者：杨恺惟/虞巍/宋毅/何志嵩
医院泌尿外科
全球每年约有，人被诊断为膀胱癌，其中绝大多数均为尿路上皮癌。约70%的患者为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），其余的20-40%为肌层浸润性（MIBC）或进展期膀胱癌，亦或为治疗后进展的非肌层浸润性膀胱癌，这些患者多数最终会进展为转移性膀胱癌。
尿路上皮癌多伴有复杂的基因改变，如体细胞基因水平的DNA损伤反应和修复（DDR）缺陷。DDR基因突变可能导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤淋巴细胞浸润增加、对含铂类化疗反应性提高、晚期膀胱癌生存期延长。因此，识别膀胱癌患者中存在DDR缺陷相关基因突变对于治疗具有较强的指导作用，既往的一系列研究从以下方面进行了探索：
1）MIBC患者行新辅助化疗的疗效预测；
2）转移性MIBC患者行联合PD1/PDL1治疗的疗效预测。
01
存在DDR缺陷患者对含铂新辅助化疗更敏感年Plimack等1研究结果显示，存在与DDR相关基因-ATM，RB1和FANCC基因改变的MIBC患者，接受术前新辅助化疗（AMVAC／DDGC）能够获得更高的疾病缓解率（包括CR和降期至≤pT1pN0cM0）、PFS以及OS。上述三种基因至少任一发生突变对于新辅助化疗疗效预测敏感性为%，特异性为87%。
研究选取了NCT研究（AMVAC）中可供分析的34名患者作为研究集，以NCT研究（DDGC）中可供分析的24名患者作为验证集进行了研究。研究发现在研究集中对化疗有反应的13/15（87%）名患者均存在以上三种基因突变种的至少任一种；而对治疗无反应的患者中不存在以上任意一种突变。类似的，在验证集中，7/11（64%）名患者均存在以上三种基因突变种的至少任一种，2/13（15%）治疗无反应者不存在以上任意一种突变（p=0.）。
在AMVAC患者中，ATM/RB1/FANCC基因突变能够预示更好的PFS（p=0.）以及更好的OS（p=0.）；在验证集中也有能够改善PFS（p=0.）和OS（p=0.）的倾向。
02
存在DDR缺陷的转移性尿路上皮肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂(CPI)治疗效果更好在MSKCC中心Teo等2人针对化疗后进展的转移性MIBC患者进行研究后发现，伴有DDR基因有害突变的患者，其接受CPI后ORR更高（78.6%vs.35.1%），并为其独立预测因素；存在DDR基因突变能够改善CPI治疗患者的PFS以及OS。
Galsky等3在一项临床II期单臂研究中，针对转移性尿路上皮肿瘤患者进行GC*2周期序贯GC+IPi*4周期的治疗，研究共纳入36名患者，其中58%存在内脏转移；既往均未接受化疗；其中28名患者进行了肿瘤组织的全外显子测序。试验结果表明，ORR为69%，1年生存率为61%。进一步分析显示，2周期GC化疗后，患者循环免疫细胞组成并无变化，加用Ipi后CD4细胞出现显著扩增，并与肿瘤预后相关。存在体细胞DDR有害突变与更高的ORR显著相关。
综上所述，DDR基因突变的检测能够更好的预测我们对MIBC患者系统治疗的疗效；开启了膀胱癌基于患者个体基因特征选择治疗方式的精准医学时代。
-参考文献
[1].ElizabethR.Plimack,RolandL.Dunbrack,TimothyA.Brennan,etal.,DefectsinDNARepairGenesPredictResponsetoNeoadjuvantCisplatin-basedChemotherapyinMuscle-invasiveBladderCancer.EuroUrol68()–
[2].MinYuenTeo,KennethSeier,IrinaOstrovanya,etal.,AlterationsinDNADamageResponseandRepairGenesasPotentialMarkerofClinicalBenefitFromPD-1/PD-L1BlockadeinAdvancedUrothelialCancers.JClinOncol.doi:10./JCO..75..[Epubaheadofprint]
[3].MatthewD.Galsky,HuanWang,NoahM.Hahnetal.,?Phase2TrialofGemcitabine,Cisplatin,plusIpilimumabinPatientswithMetastaticUrothelialCancerandImpactofDNADamageResponseGeneMutationsonOut中科发布白癜风诊疗康复标准北京治疗白癜风哪家比较好
