孙许龙李鹏洲杨湘武李伟正朱晒红中华肥胖与代谢病电子杂志,Vol.2,No.2:68-72随着生活方式、饮食习惯和生活环境的变化，以肥胖症和糖尿病为代表的代谢性疾病逐渐成为威胁人类健康的重大问题。减肥手术已成为治疗肥胖症、2型糖尿病和其他相关合并症的有效方法[1]。目前，选择手术患者的主要依据是病程、体质指数（bodymassindex，BMI）、胰岛功能和腹围等指标。多数接受减肥手术治疗的患者术后病情可达到临床缓解或治愈，而部分患者仍存在术后疗效不确定性等问题[2]，因此积极探索与进一步完善代谢疾病患者接受手术治疗的入组标准将有利于对此类疾病进行个体化治疗，而基因测序技术和遗传学领域的发展则为此提供了新思路和有利条件。代谢性疾病外科治疗面临的问题目前，代谢性疾病的外科治疗术式主要包括胃束带术、胃转流术、袖状胃切除术和胆胰分流术等[1]。术前严格按照手术适应证对患者进行筛选可使大部分手术患者达到临床缓解或治愈，但仍存在部分患者疗效不理想的情况，疗效的差异性体现在以下几个方面：（1）部分术前评估结果相似的肥胖症患者术后体重减轻程度存在差异；（2）合并有肥胖症的糖尿病患者术后体重明显减轻，而胰岛素抵抗无明显好转；（3）糖尿病患者术前胰岛功能评估良好，但术后降糖疗效不确切；（4）近50%的低BMI或非肥胖型2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者术后能够获得T2DM的临床缓解或治愈，而其他50%患者的T2DM症状无显著改善[3]。这些现象均提示，目前针对群体性治疗的临床适应证无法解决所有患者的代谢性疾病，原因可能在于这些疾病存在着临床亚分型。近年来，遗传学和相关技术的发展为研究代谢性疾病患者的临床亚分型和个体化治疗提供了有利条件。代谢性疾病遗传学的相关研究进展随着大量单核苷酸多态性位点的发现、人类基因组单体型图计划的完成和高通量基因分型方法的完善，全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）技术得到了快速发展和普及，已成为复杂疾病遗传学研究的重要工具[4]。（一）糖尿病的遗传学相关研究进展GWAS的广泛应用使越来越多的糖尿病易感基因得到发现和定位。已定位的1型糖尿病易感位点约有50个，2型糖尿病易感位点有40余个，相关易感基因的发现增强了人们对疾病的预测能力，也为糖尿病的发病机制研究提供了新思路，这对于糖尿病的预防和控制意义重大[5-6]。对糖尿病在基因层面上的研究不仅促进了更深层次代谢通路的发现和探索,还促进了相应药物基因组学的研究。研究表明，TCF7L2基因的变异可以通过影响Wnt通路的信号转导而增加人们患T2DM的风险[7]；Wnt信号通路不仅可以影响脂肪细胞的分化成熟，还可以影响胰岛β细胞的数量和胰岛素的分泌[8]。研究表明，30%~58%的病程在6个月以内的T2DM患者是由编码ATP敏感性钾通道Kir6.2亚基的KCNJ11基因位点突变造成的，基因突变使胰岛β细胞的ATP敏感性钾通道关闭而引起胰岛素分泌减少，进而导致T2DM发生，应用磺脲类药物治疗KCNJ11基因突变所致的T2DM可能比胰岛素治疗更加有效[9]。（二）肥胖症的遗传学相关研究进展目前，针对肥胖症的遗传学研究已开展了许多。肥胖症是2型糖尿病的重要易感因素，其内在的遗传易感性对于糖尿病发生和发展的影响是目前肥胖遗传学研究的热点。Ruchat等[10]的研究表明，TCF7L2基因rs位点的变异能够影响脂肪摄入对机体胰岛素敏感性和葡萄糖耐量所起的作用。肠抑胃肽受体基因GIPR基因rs位点的变异与血糖代谢紊乱和肥胖症的患病有关。Qi等[11]的研究表明，具有GIPR基因rs位点T等位基因患者的血糖水平对于脂肪摄入量的变化较不携带T等位基因的患者更加敏感。Xu等[12]的研究表明，PPM1K基因rs作为与BCAA/AAA比值相关的基因位点，具有抑制体重减轻，影响空腹胰岛素和HOMA-IR水平的作用。除此之外，研究较多的还有细胞周期素依赖性激酶5调节亚单位相关蛋白1类似物1、肥胖基因FTO、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B等。基因测序与代谢手术预后相关性的研究目前，国内外已开展了针对代谢性疾病的基因检测技术，并将基因检测结果与术后疗效的相关性进行了研究，该技术的实施对于探索代谢性疾病的发病机制、手术治疗机制和进一步实现代谢外科的个体化治疗具有重要意义。（一）代谢性疾病外科治疗与特定基因多态性之间的相关性研究国内外已对肥胖症的外科治疗效果与特定基因多态性之间的关系进行了研究。deLuis等[13]对瘦素受体基因LysAsn的多态性进行的研究表明，该基因的多态性能影响病态肥胖症患者胆胰分流术后的临床结局，高突变组（LysAsn和AsnAsn）比野生型组（LysLys）的术后减肥疗效更好。同时，Luis等在对同一受试对象的研究中还发现，肿瘤坏死因子αGA基因多态性、脂肪酸结合蛋白Ala54Thr基因多态性和术后临床结局不存在相关性[14-15]。该课题组还对胰岛素受体底物–1基因GlyArg、过氧化物酶增殖体激活γ2受体基因Pro12Ala、白细胞介素6基因启动子区–G/C基因和解偶联蛋白2基因启动子区GA的4个候选基因的多态性进行了研究，以分析其对胆胰转流术后疗效的影响，结果表明–G/C、AA基因型携带者较其他等位基因型携带者术后能够获得更显著的体重下降；GlyArg基因型携带者的术后减肥效果稍差于GlyGly携带者，但差异未显示出统计学意义；Pro12Ala和Pro12Pro受体基因型携带者的术后减肥疗效无差异[16]。Still等[17]对例白种人肥胖症患者（BMI＞35kg/m2）进行的多个特定基因［肥胖基因、胰岛素诱导基因2、黑素皮质素受体4（melanocortin4receptor，MC4R）基因和前蛋白转化酶枯草溶菌素1基因］的研究表明，手术后体重减轻的疗效受易感基因和BMI的双重影响。这些研究在一定程度上表明了特定基因在体重调节中发挥的重要作用，揭示了手术疗效差异的深层次原因。目前，针对手术治疗T2DM的疗效与基因相关性的研究也相继被开展。deLuis等[18]探讨了胰高血糖素样肽–1受体基因rs位点的多态性对胆胰转流术后临床疗效的影响，结果表明术后第12和18个月GG变异型携带者比A等位基因携带者能够获得更显著的体重下降，而两组基础血糖的改善无明显差异。Rouskas等[19]对接受胃旁路术治疗的99例肥胖型2型糖尿病患者进行了为期1年的随访，结果表明TCF7L2基因型的变异能阻碍术后空腹血糖的下降，但该基因的变异对体重减轻无影响。黑素皮质素系统在调节能量平衡、产生饱胀感和促进葡萄糖代谢方面具有重要作用。Mirshahi等[20]对接受Roux-en-Y胃旁路术的例肥胖症患者进行的长达48个月的随访研究表明，携带有MC4R基因IL等位基因的患者倾向于获得更佳的减肥疗效，同时具有更低的T2DM患病风险。同时，Moore等[21]还对MC4R基因的其他单核苷酸多态性位点进行了研究，发现携带有V95I、IT和LQ的罕见单核苷酸位点的患者术后减肥疗效较差。Potoczna等[22]对接受腹腔镜胃束带术治疗的例患者进行的研究表明，携带有MC4R变异基因患者的术后减肥疗效明显不及不携带变异基因的患者。Valette等[23]对接受减肥手术治疗的例患者进行的为期1年的病例对照研究表明，MC4R基因的突变和多态性不会对术后的体重减轻和体成分造成影响。多基因病具有人种异质性，因此，对亚洲人种进行该方面的研究也十分必要。Chen等[24]对台湾地区例接受减肥手术（77例接受腹腔镜可调节胃束带术，例接受腹腔镜迷你胃旁路术）治疗的病态肥胖症（BMI≥39kg/m2）患者和例非肥胖症患者（BMI≤24kg/m2）进行的对比研究表明，UCP2基因rs（Ala55Val）位点和病态肥胖症有关；腹腔镜可调节胃束带术后12和24个月，该基因位点上携带有CT或TT基因型的肥胖症患者较携带有CC基因型的患者容易获得更佳的减肥效果，而腹腔镜迷你胃旁路术后并未出现类似结果。由此，Chen等认为Ala55Val可能在肥胖症的发展和腹腔镜可调节胃束带术后的体重减轻过程中发挥着至关重要的作用，有潜力成为临床医生预测术后体重减轻的遗传易感性指标。（二）代谢性疾病外科治疗与多基因多态性相关性研究除对特定单基因的研究外，国外相关课题组还对疾病的多个相关易感基因进行了综合分析，试图进一步明确遗传因素对术后疗效的影响，并尝试建立术前基因评估模型来预测手术预后，现已取得了一定的研究成果。Sarzynski等[25]对例接受减肥手术治疗的肥胖症患者（例接受垂直绑带胃成形术，例接受胃束带术，例接受胃旁路术）进行的为期6年的随访研究表明，11个候选肥胖基因（ADIPOQ、BDNF、FTO、GNB3、LEP、LEPR、MC4R、NR3C1、PPARG、PPARGC1A、TNF）中，FTO基因rs位点与胃束带术后获得最大体重减轻显著相关，而其他肥胖基因是否具有相似的作用仍有待于进一步探讨。Hatoum等[26]对接受Roux-en-Y胃旁路术治疗的例肥胖症（包括13对一级亲属和10对住在一起但无基因相关性的患者）患者进行的研究表明，具有血缘关系的一级亲属往往能够获得相似的减肥效果，而这种相似性不存在于无血缘关系的患者，因此，Hatoum等认为遗传因素能显著影响胃旁路术的疗效。Rinella等[27]对在同一中心接受Roux-en-Y胃旁路术的患者进行了GWAS研究，对86例术后获得最少多余体重减少百分比（percentageofexcessbodyweightloss，EWL%）的肥胖症患者和89例获得最多EWL%的患者进行了全基因组筛查，鉴别出个具有差异的多态性单核苷酸位点，其中有17个单核苷酸位点显著不同。Rasmussen-Torvik等[28]为探索34个单核苷酸多态性位点对减肥手术疗效的影响，遂对95例接受减肥手术治疗的肥胖症患者进行了长达9.5年的随访研究，结果表明基因多态性与术后减肥效果存在相关性，其中单核苷酸rs位点对术后长期的减肥疗效影响最为显著。目前进行的GWAS研究已经确定了多个单核苷酸多态性位点与BMI和腰臀比有关。Bandstein等[29]制定了由7个与BMI相关的单核苷酸多态性位点和3个与腰臀比相关的单核苷酸多态性位点组成的两个基因风险评分模型，评估其对Roux-en-Y胃旁路术后多余BMI减少量的影响，结果表明两个基因风险评分模型对拟接受胃旁路术的患者均能起到有利的术前评估作用。而芬兰的1项研究则得出不同的结论，K?kel?等[30]制定了由20个与BMI相关和13个与腰臀比相关的单核苷酸多态性位点组成的基因风险评分模型，结果表明该基因风险评分不能预测术后的体重减轻量。上述研究结论的对立可能是由于两项研究在基因风险评分模型的构成和比较分析方法方面存在差异，这就提示对于多基因疾病，少数单多态性位点的集合在预测远期预后方面的效力有限，因此需要针对更全面的基因进行更深入的研究。Hatoum等[31]对例接受Roux-en-Y胃旁路术治疗的肥胖症患者进行了GWAS研究，之后又对例同类患者进行了重复性研究，发现ST8SIA2和SLCO3A1基因附近的15q26.1位点与术后的体重减轻相关性最强；对接受胃旁路术和假手术组小鼠进行的研究表明，两组小鼠的ST8SIA2和SLCO3A1基因在代谢活跃组织中的表达显著不同。这些发现均提示遗传特性对于胃旁路术后减肥疗效的有力影响能为有效筛选手术患者和探究手术治疗机制提供有效线索。小结与展望多项研究已证明基因多态性影响手术预后，基因测序有助于代谢外科的个体化治疗。但目前基因测序应用于代谢性疾病的个体化诊断和术前评估仍有难度，原因在于多基因疾病本身具有复杂性和当前研究仍存在局限性。目前已确定的易感基因位点仅是未知基因领域中的冰山一角，仅能解释一小部分的发病机制，同时，低频单核苷酸的有害变异使基因效力琢磨不定，因此对于糖尿病、肥胖症等复杂的多基因疾病尚无法形成固定的亚临床分型，也无法建立广泛公认的基因诊断标准。目前针对基因多态性和代谢手术疗效相关性的研究已取得了一定的成果，但仍存在一些问题：如缺乏重复验证性的工作；全基因组相关性的研究工作与长期随访仍有待于加强；由于糖尿病存在种族异质性，遂有必要对世界范围内各个地区的肥胖和糖尿病患者进行相应的基因检测研究，目前在东亚，特别是我国对此的研究仍较少。在精准医疗时代的大背景下，随着科学技术的进步和相关领域研究的深入开展，未来的基因测序技术一定能够使精准预测患者的术后疗效成为现实，同时不断优化和完善疾病的入组标准，进一步建立在基因层面上的临床亚分型，最终实现减重代谢外科的个体化精准治疗。参考文献（略）编辑：姜舒文赵蕾
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