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缺乏对热超敏反应患者的有效治疗，这主要是由于对这种疾病的致病机制的了解有限。在神经系统中，激活转录因子4（ATF4）参与突触可塑性和记忆形成的调节。
年3月3日，中山大学刘先国及广东省医学科学院张晓龙（音译，ZhangXiao-Long）共同通讯在NatureCommunications在线发表题为”ATF4selectivelyregulatesheatnociceptionandcontributestokinesin-mediatedTRPM3trafficking“的研究论文，该研究表明ATF4在热伤害感受中起重要作用。小鼠背根神经节（DRG）神经元中ATF4的丧失选择性地损害了热敏感性。
从机理上讲，该研究显示ATF4与瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员3（TRPM3）相互作用，并介导DRG神经元响应热对TRPM3的膜运输。ATF4的丢失也显著降低了当前和KIF17介导的TRPM3的运输，这表明KIF17/ATF4/TRPM3复合物是神经元对热刺激的反应所必需的。该研究发现揭示了ATF4在DRG神经元对热刺激的反应中的非转录作用。
激活转录因子4（ATF4）是ATF/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）家族的成员。ATF4通过其碱性亮氨酸拉链（bZIP）结构域与伴侣形成二聚体来调节转录。ATF4会增加相关转录因子ATF3的表达，该转录因子与ATF4一起通过介导代谢，细胞氧化还原状态和细胞凋亡相关基因的表达水平的变化，有利于胁迫适应，ATF4在多种组织中起作用。ATF4基因敲除小鼠的骨骼和晶状体发育严重受损。在神经系统中，ATF4在突触可塑性和记忆形成中起关键作用。然而，尚不清楚ATF4是否以及如何参与伤害感受。神经元中的独特膜蛋白对介导伤害感受信号转导的特定刺激敏感。TRP通道形成了涉及各种生理过程的各种阳离子通道簇，包括感觉神经元的刺激检测，跨细胞阳离子转运等。在这些蛋白质中，瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员3（TRPM3）是一种非选择性阳离子通道，可以通过加热和膜去极化来激活。TRPM3在伤害性背根神经节（DRG）神经元中高水平表达，最近已显示出对热的疼痛反应。包括TRPM3在内的几种TRP亚型主要位于初级感觉神经元的细胞质中，调节细胞内TRP的分类和运输可能会显著改变通道功能和神经元兴奋性。目前，TRPM3膜运输的机制尚不清楚。众所周知，驱动蛋白超家族蛋白（KIF）构成15个驱动蛋白家族，称为驱动蛋白1至驱动蛋白14B，这些运动蛋白的很大一部分介导了各种细胞类型中货运蛋白的微管依赖性转运。运动蛋白KIF13B已显示出介导TRPV1膜运输，并且不影响DRG神经元中总TRPV1的表达。先前的研究表明，KIF5B的过表达改善了Nav1.8的细胞表面和轴突分布，而KIF5B的抑制作用降低了DRG神经元中Nav1.8的电流密度。这些结果表明，Nav1.8的顺行轴突运输是通过一种涉及运动蛋白的机制发生的。研究表明，DRG神经元中KIF3A介导的Nav1.6转运与慢性疼痛有关。驱动蛋白2家族蛋白KIF17主要位于神经元的躯体和树突中。已经表明，KIF17在远端树突中的NR2B，GluR5和Kv4.2的分布中起重要作用。此外，KIF17与核RNA输出因子2（NXF2）相互作用，使mRNA在树突中的双向运输成为可能。KIF17还介导鞭毛内部将货物运输到鞭毛或纤毛的远端，从而调节鞭毛的功能。然而，尚不清楚KIF运动蛋白在TRPM3膜运输中的作用。在本研究中揭示了ATF4控制热敏感性，但不控制机械敏感性。此外，ATF4通过与运动蛋白KIF17相互作用介导DRG神经元中TRPM3的膜定位，从而有助于热敏感性。最终，该研究工作揭示了热伤害感受所必需的细胞机制。参考消息：