众所周知，人类基因组有高达30亿个碱基对，如果每次分析都重新组装，工作量非常巨大。一个组装完整的参考基因组在数据分析时可以极大地减少计算量，嘉检医学使用GRCh38版本基因组作为参考序列，可使数据分析具有更高“像素”，结果更完美。
参考基因组
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概念
玩过拼图游戏的人都知道，把每个拼图单片放在正确的位置，就能拼出一张图片。假定我们使用bp读长，30X测序深度检测人类全基因组，相当于把30盒，每盒两千万片的拼图混到了一起，重新拼出原图的难度，简直无法想象。如果我们拿到拼图的原图，也就是参考基因组，工作量就会大大减少。
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方法
那么我们如何得到这份拼图的原图呢？答案是基因组组装。
基因组组装是对测序reads通过一定算法拼接成Contig，再由Contig拼接成Scaffold，最终得到人类完整的基因组序列。
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版本
那么为什么参考基因组有各种版本呢？
一个基因组组装完成后，我们需要保证基因组的序列拼接准确（就好像拼图单片要放在正确的位置），还要评估序列组装完整程度（好比拼图的完整性）。世界各地的科学家们为了得到更准确更完整的参考基因组，一直在努力。
年，参考基因组协会（GenomeReferenceConsortium，GRC）主导发布了人类基因组版本GRCh37（hg19）。年，GRC又发布了GRCh38版本（hg38)。在GRCh38版本发布之前，GRCh37版本已经应用到许多数据库、注释工具以及工作流程之中，GRCh38版本这方面还未完善，故而没有被广泛应用。
那么GRCh38版本与GRCh37版本之间到底有何区别，更换GRCh38版本进行基因组数据分析的必要性到底有多大呢？
GRCh38v.s.GRCh37
那么我们如何得到这份拼图的原图呢？答案是基因组组装。
基因组组装是对测序reads通过一定算法拼接成Contig，再由Contig拼接成Scaffold，最终得到人类完整的基因组序列。
为了评估GRCh38和GRCh37这两个版本对基因组分析的影响，该研究使用了30例WES数据，分别采用两个版本参考基因组进行生物信息分析，从染色体组基本统计、比对效率、变异结果等方面进行了比较：
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染色体的基本统计
1）较GRCh37版本基因组，GRCh38整个基因组碱基数减少了7,,bp，不确定的碱基N减少了83Mbp，说明GRCh38基因组更完整；
2）GC碱基增加了30Mbp，GC含量由37.%升到38.%；由于N区的减少，GRCh38的24条染色体中有17条的GC含量下降，这对illumina测序效率和下游变异分析（如CNV）均有益；
3）GRCh38版本外显子组长度增加了26.9%，这对更全面阐释蛋白编码区域意义重大。
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比对效率
GRCh38比对率有所提升，其中外显子组中平均提升了3.22%，内含子区域平均下降了2.7%。将比对到GRCh38着丝粒区域的reads提取出来，在GRCh37版本上进行比对，仅有41.5%~53.3%的reads能成功比对上。
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变异结果
1）GRCh38结果中，SNV检出率更低，说明其降低了假阳性：其中，无义变异数量多于GRCh37，这主要是由于外显子区域增加引起的；
2）通过比较基因组相同位置的变异（Liftover或CrossMap），观察到变异的深度和质量值在两个版本中并没有明显区别。
3）SV结果差异：GRCh38检测到SV数量更少，检出率较GRCh37降低26.8%，且SV分值分布更高，说明具有更低的假阳性率。
总结
1、由于参考基因组仅仅是代表着一个人基因组中的单个拷贝，因此在变异检测中，需要考虑到多等位基因变异的情况。
2、外显子组测序数据分析结果表明，GRCh38版本提高了基因组分析的准确性。
GRCh38与GRCh37最大的区别在于外显子组的大小，这将直接影响到外显子组注释，且对RNA-seq数据分析有很大影响；
3、GRCh38结果的reads比对率更高，说明了该版本的基因组结果和序列较GRCh37更完整，其结构变异检测率更低也间接反映了该结果。
总而言之，GRCh38版本是GRCh37版本向更精确的基因组结构迈进的一大步，基于GRCh38版本进行NGS数据分析的结果具有更高的准确性。
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