您知道什么是单基因高血压吗？
一、单基因高血压及其遗传基础单基因高血压的共同机制是突变基因导致远端肾单位钠重吸收增加，水钠潴留，血容量增加。根据受影响基因的功能，可将单基因高血压分为两类：第一类突变直接影响远端肾小管的远曲小管和／或集合管细胞的钠转运系统，增加水钠吸收，包括Liddle综合征、拟盐皮质类固醇过多症、Gordon综合征和妊娠加重型高血压；第二类突变导致肾上腺类固醇合成异常，进而造成远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活，远端肾小管钠转运失调，包括家族性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生症和家族性糖皮质激素抵抗综合征等。下面就其中几种做下简述：
1.LIDDLE综合征
Liddle综合征也称假性醛固酮增多症，由编码集合管细胞上皮钠通道（ENaC）β或γ亚单位的基因（SCNN1B或SCNN1G）突变所致。突变多位于蛋白C端，造成CNN1B和SCNN1G蛋白无法被正常泛素化，降解受阻，集合管细胞表面ENaC增多，钠吸收增加。其临床特征为低血钾、中度代谢性碱中毒、低血浆肾素活性和低醛固酮。该疾病呈常染色体显性遗传。
2.GORDON综合征
Gordon综合征也称家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性醛固酮减低症，由WNK4或WNK1基因突变导致。WNK4负向调控远曲小管细胞的Na+/Cl-共转运体（NCC），WNK1既能通过负向调控WNK4进而间接正向调控NCC，也能直接正向调控集合管细胞的ENaC。这两个基因突变造成NCC和ENaC活性增加，钠氯吸收增加。临床表现为高血钾、代谢性酸中毒、低肾素活性而血浆醛固酮升高或正常。该疾病为常染色体显性遗传。
3.拟盐皮质类固醇过多症
拟盐皮质类固醇过多症（apparentmineralocorticoidexcess,AME）由11β羟基类固醇脱氢酶2基因（HSD11B2）突变导致。HSD11B2负责将进入远端肾单位的皮质醇转化为皮质酮，避免盐皮质激素受体（MR）被皮质醇激活。HSD11B2双等位基因失活，使得远端肾单位细胞中的皮质醇无法被及时消除，皮质醇与MR结合后使后者激活，增加水钠吸收。该疾病的临床表现与Liddle综合征相似，包括低血钾、碱中毒、低肾素活性和低醛固酮。该疾病为常染色体隐性遗传，患病率极低。
4.妊娠加重型高血压
妊娠加重型高血压由编码MR的基因NR3C2突变所致。激活性的突变导致MR受体的活性增加，使得钠吸收持续激活。此类突变携带者在孕期以外也会发生高血压，但是在怀孕时会显著加重，推测可能是突变使得MR敏感性增加，能够与孕酮等非盐皮质激素结合。怀孕后孕酮浓度会升高倍以上，导致高血压加重。该疾病为常染色体显性遗传，但由于NR3C2需要发生激活突变才能导致，概率极低。
5.家族性醛固酮增多症
家族性醛固酮增多症根据遗传基础可以分为3种类型（FHⅠ，Ⅱ和Ⅲ），其共同表现为醛固酮合成增加。醛固酮升高导致MR过度激活，NCC和ENaC活性升高。
FHⅠ也称糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（GRA），由于减数分裂时发生错误交换，造成醛固酮合成酶基因（CYP11B2）的编码区转移到11β-羟化酶（CYP11B1）启动子下游，醛固酮合成不再受肾素和体内钠平衡调节，而是由促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，导致醛固酮合成持续升高。其临床特征为血浆肾素活性降低，醛固酮升高（有时例外），醛固酮/肾素活性比升高，少于半数的患者会出现低血钾，少数患者出现代谢性碱中毒。地塞米松抑制试验、尿类固醇检测、肾上腺影像等可用于该病的鉴别诊断。FHⅠ为染色体显性遗传。
FHⅡ的致病基因已经被定位于染色体7p22，但是尚未被发现。其激素及生化改变与FHⅠ十分相似，但血压不能被地塞米松抑制。多数患者出现肾上腺皮质增生或肾上腺瘤。除了FHⅡ具有家族史外，目前还没有方法将其与非遗传的原发性醛固酮增多症区分。
FHⅢ是年刚被发现的家族性醛固酮增多症类型，它由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变导致。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca2+通道激活，Ca2+内流增加，胞内钙离子信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。该基因的临床表现与FHⅡ相似，遗传模式为常染色体显性遗传。
二、基因检测的临床应用前景目前单基因继发高血压的临床诊断主要依靠血／尿生化检测和药物反应。但是各种单基因高血压的生化改变经常不典型，尤其是血浆胆固醇和血钾水平经常改变不明显。另外，类固醇及其代谢产物浓度测定比较困难，较难准确定量。上述诸多因素导致目前单基因继发高血压往往无法进行准确的鉴别和确诊。遗传学研究为单基因高血压的鉴别诊断提供了新途径。每种单基因高血压都由特定的基因发生突变导致，现在大部分单基因高血压的致病基因已经明确。通过筛查这些致病基因，找到遗传缺陷发生的位点，就可以明确高血压发生的病因，进行确诊。与其他方法相比，基因检测在如下领域具有明显优势：
1.单基因高血压的鉴别诊断
无论临床表现典型与否，每种单基因继发高血压的遗传基础都是特定的。对致病基因进行检测，完全不受患者临床表现影响。因此，通过基因检测可以准确地对各种单基因高血压进行鉴别诊断，为个体化治疗提供基础。
2.早期诊断与家庭成员筛查
单基因高血压由特定的遗传变异导致。虽然发病年龄及具体临床表现存在个体差异，但从个体出生时，其遗传基础就已决定了是否会患病。同时，绝大多数单基因高血压都呈显性遗传，每个后代都有50％的概率携带该缺陷，进而患病。因此虽然单基因高血压并不常见，但是患者直系亲属的患病概率却很高。基因检测不依赖于临床表现，可以在携带者发病前就进行确诊，为早期干预、减少高血压并发症争取时间。
3.选择性生育
通过基因检测是否携带致病突变，可以进行产前诊断和试管婴儿的植入前筛选，从而阻断变异基因向子代遗传，从根本上杜绝疾病在后代中出现。
三、小结总之，单基因高血压是继发性高血压的重要原因之一，基因检测诊断单基因高血压方法比较成熟，正在逐步应用到临床，相信随着研究的深入和方法的进步越来越多的单基因高血压会得以识别，基因检测具有症状前诊断的优势，对于单基因高血压疾病的诊断、鉴别诊断和指导治疗意义重大。
高血压+低血钾=？这些原因不能忘！高血压既可能是某一种疾病的表现，也可能是病因不清的原发性高血压。在临床诊断为原发性高血压之前，一个重要任务就是排除继发性因素。幸运的是，许多继发性高血压患者在临床上会有一些特殊的表现，其中，高血压伴低钾血症可算是一种比较常见的组合。对于此种情况，一些医生会在脑海里有一个默认的公式：高血压+低钾血症=原发性醛固酮增多症（原醛症）。那么高血压合并低钾血症一定是原醛症吗？
高血压+低钾血症=？
表1高血压伴低钾血症的常见病因
高血压伴低钾血症通常被认为是原醛症的典型表现，很容易让大家不知不觉地落入惯性思维的陷阱。实际上，许多疾病都可以伪装成这一经典的组合，需要我们仔细鉴别，发现真正病因，并给予正确治疗。其诊断流程可简要总结为图1。
图1高血压伴低钾血症的诊断流程
Liddle综合征
年Ross报道了首例13岁男孩患高血压、低血钾，疑为原发性醛固酮增多症，但尿醛固酮非常低，双侧肾上腺切除后病情未改善。因年Liddle描述该疾病而得命名，又称为假性醛固酮增多症。
年我国上海报道了1例高血压低血钾、碱中毒而低醛固酮血症的Liddle综合征家系。年Robertson综合报道了33例Liddle综合征，其中男性14例，女性19例。发病年龄最小0.8岁，最大72岁，多数为12～30岁之间。Liddle综合征在三大洲（美、欧、亚）的8个国家有报道，血压水平多为～/90～mmHg，血钠水平为～mmol/L，血钾水平多为2.4～3.0mmol/L。
Liddle综合征的临床症状与原发性醛固酮增多症相似，主要是高血压、低血钾与碱中毒（血浆HCO3-水平和动脉血pH值升高）。其中血钾一般为2.4～2.8mmol/L；有时仅轻度低钾，为3.0～3.6mmol/L，血钾极低者很少见。
与原发性醛固酮增多症不同的是血及尿中醛固酮含量低，肾素水平也低。因此，高血压合并低钾血症患者表现为低血醛固酮和肾素水平，特别是还有高血压家族史者，应考虑Liddle综合征。Liddle综合征的临床表现型受到基因外显率和环境的影响而差异很大。有的患者血压升高而血钾正常，有的患者血钾低而血压正常。
本病服用螺内酯无效，如给予肾小管潴钾利尿药阿米洛利（5～20mg/d）、氨苯蝶啶（～mg/d）及补充氯化钾可使血压恢复正常。
根据临床表及实验室检查，结合家族病史，并在排除其他失钾性肾病的基础上可以考虑诊断。结合本病对螺内酯治疗无效，唾液及汗液Na+/K+比例增高等特点可确定诊断。
Liddle综合征因常染色体显性遗传致肾小球集合管对钠重吸收增加，排K+泌H+增多致全身性遗传性钠转运异常。患者的血压变化对摄入钠盐很敏感。有试验发现，细胞内高钠刺激远曲小管泌钾和保钠，钠潴留又抑制了肾素-醛固酮系统的功能，从而引起本病一系列症状的发生。
先天性肾上腺增生（CAH）
CAH是一类常染色体隐性遗传疾病，主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，以致皮质醇分泌不足，从而导致促肾上腺皮质激素（ACTH）合成过多。该病几乎90%都是由21-羟化酶缺乏引起，这并不会导致高血压。11羟化酶缺陷症是先天性肾上腺皮质增生症的少见类型,约占5%~8%。当该酶缺陷时,束状带糖皮质激素合成显著减少，ACTH反应性分泌增加,，双侧肾上腺增生，可引起盐皮质激素脱氧皮质酮（DOC）过度分泌，从而导致高血压和低钾血症。DOC引起的盐皮质激素效应还能降低肾素和醛固酮的分泌。这些突变点是常染色体的隐性遗传，多发生于童年时期。但是，部分酶促缺陷在成年后才出现高血压。
与其他先天性肾上腺增生症的治疗类似,11β羟化酶缺陷症的治疗也以糖皮质激素替代为主,通过纠正肾上腺皮质功能,抑制ACTH分泌及垂体肾上腺轴的不良反馈,达到抑制盐皮质激素分泌,使高血压和低血钾的临床表现得以控制,并进一步达到纠正肾上腺源性雄激素合成紊乱的目的。
Bartter综合征
年Bartter首次报告2例Bartter综合征，以后陆续有类似报告，迄今报告几百例，国内已报告几十例。本病较少见，其发病率据估计为19/万。
本病又称慢性特发性低钾血症和先天性醛固酮增多症。常见于儿童，50%为5岁以前发病。本病发病有明显的家族倾向，曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续二代4例患病的报告。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病，是由于基因突变造成亨氏袢升支粗段离子转运蛋白和离子通道缺陷而引起氯化钠重吸收障碍。
该综合征表现为低钾血症、高醛固酮血症和代谢性碱中毒。其中大多数病例低钾血症显著，一般在2.5mmol/L以下，最低可至1.5mmol/L。该综合征可表现为水盐代谢失常型和以肾脏病为主要临床表现类型。50%患者发生高尿酸血症，20%患者发生急性痛风性关节性关节炎，故痛风症也可成为Bartter综合征的临床表现之一。
Bartter综合征与原发性醛固酮增多症的最大不同就是没有高血压，且血浆肾素活性及血管肾张素也增高（均为继发性的反应）。
肾活检可见膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾钙化等病理学改变。有报道肾素免疫反应阳性的肾小球旁器的数目是正常人的10-17倍。由于高肾素分泌的原因，本症主要的病理学异常是肾小球旁器增生（有球旁细胞、致密斑细胞、极周细胞及球外系膜细胞的数量增多）和细胞肥大。
补钾是必需的措施，但单独补钾，血钾不能恢复至正常水平时，应加用抗醛固酮药物，如螺内酯或氨苯蝶啶，可改善疗效。由于高醛固酮血症和高肾素水平，可使用ACE抑制剂。
已经证实NKCC2、ROMK、CLCNKB三种基因缺陷与Bartter综合征有关，有条件需行基因方面的检测以进一步分型指导治疗。
Gitelman综合症
Gitelman综合征(GS)又不得不提及Bartter综合征(BS)，BS和GS均属于罕见的常染色体隐性遗传性肾小管疾病，由编码肾远曲小管上皮细胞上噻嗪类敏感性Na/Cl协同转运体基因突变所致。特点为肾素-血管紧张素II-醛固酮(RAAS)系统激活，低血钾、代谢性碱中毒而血压正常。
此类疾病起病较隐匿，可在婴儿期、儿童早期或青春期发病，症状不严重，容易造成漏诊、误诊。既往认为GS是BS的一种变异类型，但目前认为两者致病基因不同，应属于两种独立的疾病。
临床上GS容易与BS相混淆，GS患者常被误诊为BS。BS多发生于胚胎期、婴儿期或儿童早期，较GS发病早、病情重，可出现生长迟缓，尿钙增高，严重时可导致肾钙质沉着症，多饮、多尿，肾浓缩功能严重障碍，为不伴高血压和水肿的继发性醛固酮增多症，部分患儿病情重，未成年即死亡。
而GS则起病于儿童晚期或成人期，症状轻，可出现肢体无力、肌肉抽搐，尿钙偏低，血镁下降，多饮、多尿不明显，大多在检查时才发现血钾低、肾浓缩功能正常或轻度受损。
临床上GS区别于BS的主要特点是低血镁、低尿钙。其确诊依赖于基因诊断，但由于技术的限制，多数临床医师通过临床表现和血液生化检查来诊断。病人住院医院完善相关基因检查，但由于患者经济问题，故拒绝进行此项检查，所以对此病诊断的金指标也就未能列出。
血尿电解质的异常为BS诊断的首要条件：难以纠正的低钠、低钾、低氯血症和代谢性碱中毒是最具特征性的改变，以低钾最为突出，一般在2.5mmol/L以下，甚至低至1.5mmol/L；24小时尿中钠、钾、氯、钙的排泄明显增多。但对于伴有低血镁、低尿钙的患者需高度怀疑GS。
来源医脉通内分泌科、鲁原心论坛、门诊新视野
温馨提示：一附院内分泌科积累了大量继发高血压筛查的病例，具有丰富临床经验，拥有完备的筛查试验设备和检测仪器，有需要请您联系谷君（副主任医师）-（医办室）任卫东（主任）许峥嵘（副主任医师）
谷君，女年5月出生，副主任医师，硕士研究生，张家口市医学会内分泌学会委员，张家口市医学会糖尿病足分会委员，中共微循环学会张家口周围血管疾病分会委员。年毕业于哈尔滨医科大学，获内科学内分泌硕士学位。年8月在河北医院内分泌科参加工作，年晋升为主治医师医院进修学习一年，年晋升为副主任医师。在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病及骨代谢疾病诊治方面积累了丰富的临床经验。获河北医学科技奖二等奖1项，完成河北省卫生厅医学研究重点课题并取得成果1项，以第一作者在在《中华骨质疏松与骨矿盐杂质》、《中国糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》、《中国临床医生杂志》、《中国现代医学杂志》等核心期刊发表论文数篇，出版论著2部。擅长肾上腺疾病、垂体疾病、骨代谢疾病、性腺疾病、糖尿病、甲状腺疾病。特别是在垂体疾病和内分泌高血压的诊断和治疗方面经验丰富。个人联系。出诊时间：每周二、五全天专家门诊。
河北医院内分泌科团队竭诚为您提供优质的医疗护理服务！
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