KRAS基因靶向药还未上市,耐药的问题已

目前，靶向药物在肿瘤治疗领域取得了全面的进展，但依然面临着最严峻的问题，那就是耐药。一旦出现耐药，药效会大打折扣。这是患者和医生都不愿意看到却又无法回避的问题。

难以攻克的KRAS基因突变，

终于快有了靶向药

多年来，KRAS突变让科学家和临床医生头疼不已，因为在多种实体瘤中均能检测到KRAS突变，驱动癌症进展，并且没有好的靶向药物来治疗。如何克服这一“最难靶点“，一直肿瘤治疗的难题。其中KRASG12C位点突变很常见，约在13%的肺腺癌中出现。此外，在结直肠腺癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌和卵巢癌中都发现了这个突变。

在研究者的不懈努力下，最近终于研发出了两款针对KRAS基因G12C位点突变的靶向药物：Adagrasib(MRTX)和Sotorasib(AMG)。

最近的临床试验逐渐证实了几款药物的治疗效果。在一项临床试验中，Adagrasib（MRTX）治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为45%，治疗结直肠癌的客观缓解率为17%。Sotorasib（AMG）治疗肺癌的客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期为6.8个月。结直肠癌患者使用Sotorasib(AMG)的治疗应答率为7.1%，虽然未达到治疗肺癌的疗效，但总体上这两款药治疗结直肠癌的疗效是可以的。

KRAS基因终于有了合适的靶向药物，不过这只是阶段性的胜利，随之而来的耐药问题不容忽视。近期新英格兰医学杂志报道了Adagrasib（MRTX）治疗KRAS基因G12C突变癌症患者的继发性耐药问题，癌度带大家一起来了解。

KRAS靶向药的耐药问题

研究者决定将患者使用Adagrasib（MRTX）治疗之前的组织和血液样本，以及耐药之后的组织和血液样本进行基因测序和对比分析，通过体外细胞学试验去搞清楚耐药原因。

由于客观原因影响，并非每位患者都可以拿到样本进行分析，最终10名患者取得了组织样本，32名患者有血液样本，同时具有组织和血液样本可供分析的只有4名患者。即便如此，这些数据也足以分析KRAS基因G12C靶向药物的耐药问题了。

在17名患者中检测到了可能引起对Adagrasib（MRTX）耐药的基因突变，其中7名患者是合并的多重耐药机制。

图1.使用Adagrasib靶向治疗的获得性耐药

1.获得性KRAS基因突变：KRAS基因出现了其他的突变位点，比如G12D，G12R，G12V，G12W，G13D，Q61H，R68S，H95D，H95Q，H95R，Y96C。

2.KRAS基因G12C的拷贝数扩增：原来只有一两份，现在扩增了很多份。

3.获得性旁路耐药机制，包括MET基因扩增，激活了NRAS、BRAF、MAP2K1和RET等，涉及到了ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌基因融合。一名肠癌患者出现了CCDC6-RET融合，另一名肠癌出现了EML4-ALK融合。

4.抑癌基因NF1和PTEN的缺失突变。这些基因失去了活性功能，导致耐药。

5.亚型转化。在可以获得配对组织的9名肺腺癌中，有2名患者转化为了非小细胞肺鳞癌。

图2.Adagrasib的遗传及非遗传耐药机制

总之，Adagrasib（MRTX）的继发性耐药患者中，9名患者的耐药出现在KRAS基因，主要是新的突变位点或者KRAS基因扩增。12名患者的耐药不涉及到KRAS基因，而是与RAS基因通路有关。41%的患者发现了多种耐药突变（尤其是肠癌），这可能会加大后续治疗的难度。

此外，研究者进行的体外细胞学试验表明，KRAS基因的Y96C突变对Adagrasib（MRTX）和Sotorasib（AMG）都具有高度抗性；H95D、H95Q和H95R突变对Adagrasib（MRTX）具有抗性，但是对Sotorasib（AMG）不一定具有抗性。当然这些可能还需要进一步的临床数据证明。

KRAS突变的未来治疗策略

·KRAS基因的二次突变或基因扩增；

·RTK-RAS信号通路其他基因突变；

图3.Adagrasib治疗获得性耐药的总结

综上所述，针对KRAS基因靶向药物的研发和后期耐药问题的解决，可谓困难重重。突变点位多、患者同时具有多种耐药突变，这些都是急需解决的问题。但是患者的时间就是生命，在问题没有解决之前，怎样才能让这部分患者在现有的治疗措施里，赢得最优的生存获益呢？

癌度建议大家：如果希望KRAS这两款靶向药物药效持续时间更长一些，患者在使用靶向药物的有效期间，建议间隔穿插使用化疗联合免疫治疗，多管齐下，不要给癌细胞可乘之机。

肿瘤的治疗，本质上是与癌细胞的进化斗智斗勇的过程。虽然前路漫漫，但只要我们心存希望，未来一定可期。

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参考文献：AwadMM,etal.,AcquiredResistancetoKRASG12CInhibitioninCancer，NEnglJMed.Jun24;

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