编者按：
对患者来说，任何一种新治疗方式都是希望与风险并存的。因此，在决定是否接受一种新的治疗方式之前，患者需要充分理解希望是什么、风险在哪里。作为“寻找治愈”的同路伙伴，卓蔚倡导编译了一篇介绍基因治疗的文章。文章由西班牙患者组织科学顾问AnaMingorance博士撰写，文章介绍了基因治疗用于Dravet综合征的两种策略和主要研究进展，供大家参考。重要提示：无论在国内国外，在加入任何临床试验前，请一定确认研究流程符合伦理要求，这是对孩子的基本保护（点击划线文字可查看相关内容）；同时欢迎分享你的临床试验机会和经历，治愈路上，携手前行。
正文
截至目前（年2月），全球还没有任何针对Dravet综合征基因治疗的临床试验，因此我们对这些研究不做评论。但是可以理解的是，这项技术对于Dravet综合征患者的吸引力是巨大的。本文将介绍目前Dravet综合征基因疗法是如何起作用的，以及预期开展临床试验的时间。
01
卓蔚倡导
目前针对Dravet综合征的基因治疗
在Dravet综合征和其他类似的疾病中，致病原因在于基因的拷贝缺失或者由于突变而无法发挥其正常所用，所以，其治疗方式就是恢复正常的基因表达，并由此恢复正常蛋白质的产生。
编者注：基因是带有遗传信息的DNA片段，DNA由两条脱氧核苷酸链组成，又称两个拷贝，每条链上3个脱氧核苷酸上的碱基（即基因报告上的A、C、T、G）类别和顺序，决定了其翻译成氨基酸的情况，氨基酸排列的顺序和方式决定了蛋白质的结构样子，蛋白质结构决定了其能否正常发挥作用。
换句话说，我们需要更多的蛋白质。
SCN1A=门控钠离子通道Dravet综合征
Gene基因
mRNA信使mRNA（翻译过程的中间人）
Protein蛋白质
对Dravet综合征来说，正常基因是SCN1A，所需的蛋白质是神经元细胞表面的门控钠离子通道Nav1.1。由于基因突变，神经元表面的Nav1.1通道数量不足，导致了透过细胞膜的钠离子数量减少，神经电信号无法正常传导。其结果就是出现了Dravet综合征。
Dravet综合征有一个特点，就是基因的两个拷贝中，只有一个受到突变影响，另外一个是正常的，所以正常的拷贝可以作为额外蛋白质的供应来源。而基因治疗正是利用这种可能性。
从广义上讲，有两种方法可以恢复Dravet综合征中正常蛋白质的表达：要么，是为细胞提供额外的正常基因拷贝，这将导致更多正常蛋白质的产生，要么，是试图提高正常基因的表达。
Dravet综合征基因治疗的四种策略
1.1
卓蔚倡导
提供SCN1A新副本
目前，很多人脑海中的“基因治疗”类似“特洛伊木马”：利用病毒可以感染细胞的外壳，剔除病毒让人致病的DNA，装载人类所需要的正常基因，通过感染将正常基因带入细胞，从而达到基因治疗的目的。
如果SCN1A基因没有这么大（以至于它不能被最常用的基因治疗病毒——腺相关病毒即AAV装载），可能已经有基于AAV的基因疗法用于Dravet综合征的临床试验了。
迄今为止，SCN1A基因的“大尺寸”使得所有治疗Dravet综合征的基因治疗公司都不再考虑使用病毒载体（Viral-delivery）这种方案，只有学术团体试图将目前AAV基因治疗的“舒适区”推向利用病毒载体的“新时代”——装载大尺寸基因片段。好消息是，目前有多个实验室正在研究这个问题：
☆加拿大Dravet患者组织和美国Dravet综合征基金会正在支持多伦多大学的基因治疗项目，该项目正在开发Dravet综合征基因治疗。
☆西班牙-法国-以色列财团CureDravet在年开始开发使用一种高容量的腺病毒用于治疗Dravet综合征（见图策略1），这种病毒足以容纳整个SCN1A基因。他们与西班牙Dravet综合征基金会和欧盟Dravet综合征基金会合作，并于患者团体建立密切关系。
☆在伦敦大学学院(UniversityCollegeLondon），RajvinderKarda团队正在研究两种治疗方式。一种是使用另一种大容量病毒——慢病毒（Lentivirus）来携带SCN1A基因（见图策略1，non-AAV，非AAV）。第二种方式则是使用两种AAV病毒，每种病毒含有一半的SCN1A基因，一旦它们共感染相同的细胞就能够重建完整的通道（见图策略2）。他们得到了英国Dravet综合症患者组织的支持，并与其他感兴趣的患者团体分享最新消息。
所有这些项目都处于早期临床前阶段，他们尚未在Dravet综合症小鼠模型中获得概念证明并发表相关文章，而这是推进该疗法进入临床试验之前的初始阶段。因此，这些计划距离临床试验开始预计还有几年的时间，而且也不能确保成功。
Dravet综合征基因治疗
1.2
世界读书日
提高SCN1A基因的表达
另一种策略在其他疾病中已经被成功使用，即采用小片段的RNA（寡核苷酸，oligonucleotide）来增强基因的表达，从而无需添加外部基因拷贝和病毒。这是目前针对Dravet综合征最先进的策略。
☆最早开发的项目是OPKOHealth公司的OPK（以前为CUR-）。该疗法是将一种寡核苷酸递送到细胞核内，使其与DNA结合，并去除SCN1A的内源性阻遏物（见图策略3，AntagoNAT）。由此，SCN1A的正常拷贝可以进行更多转录翻译，提升mRNA翻译数量，产生更多正常的Nav1.1蛋白质。该公司曾预计最早将于年开始临床试验，后来宣布将于年开始，截至年8月，尚未有其进入临床试验的信息。☆年，StokeTherapeutics公司正在开发一种反义寡核苷酸药物，以提高正常SCN1A的表达。该寡核苷酸与一种形式的mRNA结合，导致正常的mRNA和Nav1.1蛋白水平增加（见图策略4，antisenseoligonucleotide，反义寡核苷酸）。该公司已披露了在小鼠模型中有效的初步数据，并计划在年开始临床试验。☆最后，意大利一学术团体在CureDravet和欧盟Dravet综合征患者组织的资助下，正在研究另一种方法，通过另一种寡核苷酸调节mRNA，提高Nav1.1蛋白的产量（见图策略4）。Dravet综合征基因治疗
02
世界读书日
关于Dravet的更多需求
1要回答的问题
SCN1A过度表达是不是很糟糕？这是该领域需要回答的一个重要问题，以便我们了解基因治疗导致的过量钠通道是否会产生负面影响。在其他疾病中，由于基因重复，患者群体也出现了致病的情况。如，在Rett综合征中，患者有非正常的MECP2拷贝；而MECP2重复可导致的另一种疾病。在这种情况下，如果基因治疗过多地增加MECP2水平，将会使患者从MECP2缺陷（Rett综合征）转变为MECP2重复，同样致病。
目前，似乎没有SCN1A轻微过度表达的负面后果，但是也没有明确的研究说明，增加多少是足够的，增加多少多少是太多。这是基因治疗领域很重要的一个科学空白。
另一个问题影响如何设计Dravet综合征基因治疗的临床试验。
到目前为止，测量癫痫发作频率的临床试验非常成功，但预计基因治疗如何改善综合征（而不仅仅是癫痫发作频率）的方法仍不明确。不幸的是，Dravet综合征领域在临床结果测量开发和非癫痫发作结果验证方面仍然不成熟（对于非听众科学家来说：我们不知道如何在临床试验中量化疾病的改善超过癫痫发作）。（
此外，所有这些方法都在提高Nav1.1的水平，但我们没有任何生物标志物可以帮助我们了解患者的功能性或总体Nav1.1的水平。想象一下临床试验，其中一剂治疗无效。如果我们不知道剂量是否成功恢复Nav1.1水平，我们将如何解释该试验？
2需要新的参与者
虽然很多学术团体正在研究Dravet综合症的新基因治疗形式，但我希望在这个领域看到更多的公司，尤其是病毒接到的治疗方法。除了实现最初的小鼠概念验证之外，这些疗法的开发将面临重要的挑战，例如安全性测试，放大和制造，能够测量非癫痫发作结果和生物标记物的临床试验设计，以及负担临床试验的巨大成本。这些挑战需要具有专业知识和资金的公司参与，这些公司可以将这些发现带入诊所并进入市场，因此，随着产品的发展，更多公司参与Dravet综合症的基因治疗领域将是必要的一步。
随着Stoke现在引领Dravet综合征寡核苷酸疗法的开发，我们可以信心满满地认为，年，针对Dravet综合征、首次修饰疾病的基因治疗进入临床试验的可能性非常高，同时反义寡核苷酸也会进入临床研究阶段。但是病毒载体这一方案，由于没有其他公司的参与，我们无法预测其何时会进入临床试验。病毒载体方案和寡核苷酸方案在临床上具有不同的优点和缺点。正因为如此，我希望看到可以有一些公司未来也可以采用病毒载体的基因治疗方法进入临床试验，因为这已发生在其他疾病中出现了，比如SMA。
03
卓蔚倡导
小结
针对Dravet综合征的基因疗法主要有两种方案，一种是提供额外正常的SCN1A基因拷贝，另一中是促进正常的SCN1A基因拷贝表达。
临床试验很快就会出现，StokeTherapeutics公司预计将在年开始临床试验。
但只有一家公司还不够。这个领域需要新的企业参与，同时需要围绕如何确定临床重点的测量指标、以及生物标志物等共同挑战展开竞争性合作，以最大化保障Dravet综合征基因疗法得以成功。
编译：北京甜妈
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