年AssociationofAmericanCancerResearch（AACR）一改往日教育和基础研究的主题会议，引入临床研究的元素并加重了其分量，年4月16号不断公布热点免疫研究的重磅数据，同时，多篇研究当日online发表于NewEnglandJournalofMedicine，彰显其对癌症临床诊疗的重视。
王洁教授医院肿瘤内科主任医师，教授，博士生导师国家杰出青年基金获得者中国抗癌协会肺癌专业委员会常委北京医学会肿瘤分会副主任委员中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志LungCancer、Clin.LungCancer编委国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号国务院政府特殊津贴获得者
一线免疫联合治疗免疫联合化疗：Keyn
免疫联合化疗：Keynote
基于KeynoteG研究一线亚组的研究数据，即pembrolizumab联合培美曲塞+铂类化疗对比化疗组显著胜出的PFS（13.0vs.8.9个月）和1年OS率（77%vs.69%,HR=0.59）。默沙东开展了III期前瞻性验证研究Keynote，入组人群为初治的IV期无驱动基因变异的非鳞非小细胞肺癌，2：1随机分为两组：A（例）：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）+培美曲塞+卡铂/顺铂4周期后，帕博利珠单抗维持最多至31周期，培美曲塞维持至疾病进展；B（例）：安慰剂+培美曲塞+卡铂/顺铂4周期后，安慰剂维持最多至31周期，培美曲塞维持至疾病进展。主要研究终点为OS及PFS。目前帕博利珠单抗组中位OS仍未达到，对照组为11.3个月；无论从1年OS率，PFS及ORR，联合组均显著胜出。根据TPS评分的分层可以看到TPS≥50%数据最佳（表1），与KeynoteG研究的结果相比,1年OS率均达到了预期结果（69.2%vs.77%）而PFS却明显缩短（8.8mvs.13.0m）,但由于G研究为2期小样本研究20%左右的差异并不足以为奇，这正是需要III期临床研究验证的原因。针对TPS≥50%人群，对比Keynote研究，二者ORR（61.4%VS.44.8%）和1年OS率（73.0%vs.70.3%）具有可比性。
图1：Keynote实验设计
重要提示1.一线帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案应为无驱动基因变异的非鳞NSCLC新的标准治疗方案
2.PD-L1仍为目前临床可参考的分子标志物，TPS1-49%部分患者应为帕博利珠单抗联合化疗的首选获益人群
3.PD-L1PS≥50%的患者或许单药帕博利珠单抗一线治疗或许应优选
不足之处1.未考虑其他可能的分子标志物如TMB
2.联合的方式应不止于免疫治疗与化疗的同时应用，未来免疫与化疗的序贯方式仍是可探索的方向。
免疫联合免疫：CheckMate
CheckMate为nivolumab联合低剂量ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫联合免疫的临床研究。
该研究共分为下列3个部分：
1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效和安全性
1b部分：在不表达PD-L1状态的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效和安全性
第2部分：在不考虑PD-L1或TMB状态的广泛患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效和安全性
第一部分主要研究终点：1、具有PD-L1表达的肿瘤患者的OS（在1a部分评估），2、高TMB（TMB≥10个突变/mb，无论PD-L1表达情况如何）患者的PFS（在1a和1b部分评估）。第二部分的主要终点是OS。
在研究第一部分，患者被随机（1：1：1）分为三组：nivolumab（3mg/kg每2周给药）联合低剂量ipilimumab（1mg/kg，每6周给药）组；含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期）；nivolumabmg（每2周，1a部分）或nivolumabmg联合含铂双药化疗（每3周，总共不超过4个周期）加nivolumab单药维持治疗组（1b部分）。
在第一部分所有随机的患者（N=1,）中，1,例（58%）具有有效的TMB数据可供疗效分析。其中约有44%为TMB高表达（≥10个突变/mb）。TMB表达与PD-L1表达相互独立。在名TMB高表达的患者中，人接受nivolumab+ipilimumab联合治疗，人接受化疗。TMB采用FoundationMedicine的FoundationOneCDx进行检测，高表达定义为TMB≥10个突变/mb。
图2：CheckMate实验设计
基于CheckMate和CheckMate研究的数据，肿瘤突变负荷（TMB）被认为是独立于免疫表型之外的有潜力的分子标志物，鉴于此，CheckMate的最大亮点在于评估了TMB在免疫联合治疗中的分子标志物作用。在谈及的研究结果之前，我们应该首先了解与该研究同场汇报的CheckMate的II期临床研究，纳入的亦为初治IV期或IIIB期复发的NSCLC，无驱动基因变异，无PD-L1表达要求。单臂给予联合方案nivolumab（3mg/kg，每2周）+低剂量ipilimumab（1mg/kg，每6周）。主要研究终点为PD-1≥1%或＜1%的ORR。该研究首先采用FoundationOneCDxTM二代测序技术，选择基因的panel评估TMB（去除胚系突变后≥5%等位基因频率的同义及非同义变异）。采用受试者工作特征曲线（ROC）曲线来确定TMB的界值为10个突变/mb，当TMB＜10个突变/mb时随着TMB的升高ORR随之升高，当TMB≥10个突变/mb之后ORR进入平台期（AUC=0.73）。该研究分析结果同时发现PD-L1表达与TMB值之间无相关性。进一步的结果提示TMB≥10个突变/mb的患者无论RR，PFS及6个月和1年PFS率均优于TMB10个突变/mb的患者。并在CheckMate中得到了证实。
CheckMate研究免疫联合组和化疗组的1年PFS分别为43%和13%，ORR分别45.3%和26.9%，且免疫联合治疗的CR率达3.6%。同时，TMB≥10个突变/mb的患者无论RR（45.3%vs.26.9%），DOR(NRvs.5.4m)，PFS(PD-L1≥1%7.1vs.5.5m;PD-L11%7.7vs.5.3)或OS(23.0vs.16.4)均优于化疗组。
表2：CheckMate和CheckMate的研究结果
重要提示1.进一步验证TMB可能是独立于PD-L1表达之外成为一个补充的预测免疫治疗疗效的分子标志物
2.nivolumab和ipillimumab联合在高TMBEGFR/ALK阴性的NSCLC患者中可作为一线治疗选择
3.nivolumab和ipillimumab低剂量联合的毒副反应可耐受
不足之处1.TMB作为分子标志物并非是该研究设计的分层因素，尚需前瞻性研究的证实
2.CheckMate研究中对比FoundationOnePanel与全外显子组检测的不一致性仍有9%
3.TMB检测需要普通分子检测10倍的DNA含量，增加临床实践中的检测难度
4.无OS数据的结果
免疫联合抗血管靶向治疗：IMPOWER研究IMpower研究是一项随机对照III期临床试验，纳入初治非鳞癌晚期NSCLC，研究主要终点为ITT-WT（EGFR或ALK野生型患者）人群中的PFS，次要研究终点为在肿瘤细胞（TC）和具有SP的肿瘤浸润免疫细胞（IC）上通过PD-L1表达定义的亚组中的PFS，对SP预设了探索性回顾性分析。
图3：IMPOWER研究设计
结果显示与化疗联合贝伐珠单抗相比（ARMC），Atezolizumab与化疗和贝伐珠单抗（ARMB）显著延长PFS（8.3vs.6.8mHR0.62,p0.）；该研究本次汇报最重要的数据为四药联合中关键亚组的疗效：EGFR/ALK基因变异患者，基线肝转移患者，及SP和SPIHC分别检测PD-L1表达的亚组。
在ITT-WT的B组和C组（n=）中，名患者有可用于SP检测（BEP）的肿瘤切片。ITT-WT和BEP中的患者特征相似。整体ITT人群中PFS联合组较对照组显著延长（8.3vs.6.8m,HR0.62）。在两种检测法定义的所有PD-L1表达亚组中，均观察到B组对C组PFS获益相似，包括PD-L1阴性和PD-L1-低表达的患者。同时EGFR或ALK驱动基因阳性的患者中也观察到B组对比C组的PFS获益(9.7vs.6.1m,HR0.59)，甚至EGFR19/21突变的患者获益更多（10.2vs6.1,HR0.41）。另外，基线肝转移的患者亦可从四药联合中得到PFS获益（8.2vs.5.4m，HR0.40）。
重要提示1.初治非鳞晚期NSCLC无论PD-L1的表达均可从atezolizumab联合贝伐珠单抗及化疗中获益
2.EGFR及ALK驱动基因阳性的非鳞NSCLC亦可从免疫治疗的一线中获益
3.基线肝转移的患者亦可从atezolizumab一线联合化疗中获益
不足之处1.A组无数据提供；
2.6例患者同时EGFR突变及ALK融合基因；26例EGFR敏感突变同时伴有其它EGFR突变，是否有假阳性之疑；
3.有限的PFS获益加上经济效益及毒副反应的权重是否得不偿失？
二线免疫数据：CheckMate
图4：CheckMate研究设计
CheckMate是第一个针对东亚人群的多中心、随机III期研究，旨在评估含铂双药化疗治疗后疾病进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较nivolumab与多西他赛的疗效和安全性。该研究主要选择在中国（n=）进行，同时入组少量俄罗斯（n=45）和新加坡（n=8）患者。共入组例，2：1随机分入nivolumab组或多西他赛组。分层因素包括PD-L1表达（1%或≥1%）及病理学类型。主要终点总生存期（OS）。次要终点ORR及PFS等。
结果提示，与多西他赛相比nivolumab显著延长了患者的OS（HR0.68；97.7%CI：0.52-0.90；p=0.）。不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。同样，nivolumab组的PFS对比化疗也显著获益（HR0.77；95%CI：0.62~0.95；p=0.）。这种获益在鳞癌和非鳞癌中均可观察到。与既往西方人群中的CheckMate和结果一致。
重要提示1.CheckMate研究和CheckMate/研究的数据基本一致；
2.前瞻性的把PD-L1表达作为分层因素，减少了统计学上的偏倚；
3.nivolumab可作为驱动基因阴性的中国NSCLC患者中二线标准治疗；
4.在中国人群中nivolumab对鳞癌的治疗效果更佳。
责任编辑：肿瘤资讯-贾老师28个肿瘤相关临床试验招募患者
点击下方图片即可查看详情
赞赏
长按向我转账
受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
内蒙古白癜风医院儿童白癜风的危害