在看这篇文章之前，请务必了解以下信息：
1、本文中描述的藏红花是提取物，与市售藏红花（花柱、花丝、花蕊等）产品不同，两者不代表存在相同及相等功效。不要随意购买或服用相关产品。
2、相关试验及研究与中医中药没有关系，不要把本文中的藏红花提取物与中医中药挂钩。
3、藏红花原名是“西红花”或“番红花”，南欧及地中海一带的气候适宜种植。西藏地区无法生长，所以不要把藏红花与西藏挂钩。
4、本文目的为传递Stargardt病症的科研信息，不是治疗建议！！不是购买建议！！例如青蒿素可以治疟疾，直接吃青蒿没用一样，藏红花提取物的功效也需要进一步科学验证，患者直接购买与食用藏红花的行为是不理智的，请病友理性对待。
研究员及论文作者：
Piccardi,Fadda,Martelli,Marangoni,Magli,Minnella,Bertelli,DiMarco,Bisti,Falsini
项目研究及参与机构：
意大利神经科学部、德塔·德斯塔·科洛分校、哥德利大学政治学院、意大利萨勒诺大学、意大利遗传资源部医学遗传生物学实验室、意大利科学技术部、意大利阿奎拉大学生物技术研究所
翻译/整理：QUAKER
ABCA4基因突变，被认为是Stargardt疾病的主要潜在机制，这也属于一种视网膜氧化性损伤。近年来的研究表明，某些抗氧化剂具有抗视网膜氧化损伤，抗炎症和保护视网膜细胞凋亡的作用。一项关于藏红花类胡萝卜素在ABCA4突变的STGD患者中的作用试验正在进行(NCT)，该实验采取随机双盲模式，并设立安慰剂对照组，共有31例ABCA4相关性STGD患者参与，在六个月的时间内随机分配25名患者服用口服藏红花(20mg)或安慰剂。在进行治疗的6个月后，进行了全面的眼科检查以及18°中心视网膜电图(fERG)检查。利用傅里叶分析分离出了fERG谐波分量。主要目标是观察测量fERG振幅（μV）和相位（度）,次要目标是检查视力。
结果：在整个随访过程中，所有患者对补充剂的耐受性表现良好，在补充藏红花组中，患者fERG振幅未改变。安慰剂组中，振幅从检测基线开始下降(平均值出现变化:-0.18logμV，p0.05)。
结论：短期补充藏红花具有良好的耐受性，对中央视网膜的视网膜电图反应和视力无不良影响。当前的研究结果为进一步的长期临床试验提供了依据，以评估藏红花在缓解ABCA4基因相关的STGD视网膜中央功能障碍进展中的功效。
Stargardt病(STGD)是最常见的遗传性隐性黄斑营养不良，其特征为儿童时期至青年时期发病，中央视力出现障碍，进行性双侧黄斑萎缩和视网膜色素上皮(RPE)受损，经常出现橙色/黄色斑点分布在黄斑周围和/或视网膜中部周围。
STGD是由编码ATP结合盒(ABC)转运体(ABCR)的基因突变引起的，该基因定位于染色体1p13-p21。ABCR基因在视网膜的杆状和锥状光感受器中均有高水平表达。Weng等人()研究了ABCR基因缺失小鼠光受体变性的分子机制，提出光受体死亡是由于脂褐素积累和RPE支持作用丧失导致的RPE“中毒”。这种脂褐素的前体是一种化合物——A2E，这种化合物由由磷脂酰二甲基乙醇胺（PE）在光激活（视觉循环周期）的视紫红质释放的全反式视网膜形成的。蓝光等高能光线的吸收会增加以及加强此产物的毒性，从而加深RPE细胞损伤。体外研究也证明了ABCR本身是全反式视网膜介导光氧化损伤的有效靶点。
光感受器对氧化机制的脆弱性以及抗氧化剂叶黄素和玉米黄质的保护已经在过去的相关研究中得到了证实。最近的试验结果表明，藏红花的雌蕊可能对氧化损伤起保护性作用。藏红花已经被证明在光诱导的光感受器变性大鼠模型中对形态和功能具有保护作用。在这个模型中，细胞死亡被认为是由长时间的氧张力增加和光氧化引起的氧化应激引起的。藏红花是一种很有希望的候选植物，因为藏红花的柱头含有生物高浓度的类胡萝卜素藏红花素，其多重C=C键赋予了抗氧化的潜力。此外，藏红花素可以激活代谢通路，保护细胞免受凋亡，减少光诱导的光感受器死亡，而藏红花素通过液体(如血浆)增加氧的扩散，表明抗氧化剂类黄酮的代谢物直接与DNA结合，并诱导其部分构象与β-DNA，从而保护细胞免受损伤。微阵列研究表明，藏红花预处理在保护大鼠视网膜免受光损伤的同时，上调或下调了大量参与视网膜对光反应的已知基因。其中一些基因，如内皮素2基因和成纤维细胞生长因子基因也可能对视网膜功能有直接影响。藏红花成分的特殊特性表明，从抗氧化活性到基因表达的直接控制参与了非常不同的作用方式。这些成分在人体中可能作为抗氧化损伤的保护剂。事实上，早期年龄相关性黄斑病变患者的初步试验结果已经支持了这些作用。
本次研究的目的是评估短期补充藏红花后，ABCA4基因STGD患者的中央视网膜功能。其原理是藏红花类胡萝卜素成份可作为抗氧化损伤的保护剂，可能抵消与STGD相关的光感受器功能障碍和损失。该研究遵循了《赫尔辛基宣言》的宗旨，在纳入研究之前和研究的目的和程序得到充分解释之后，都要获得每位患者的书面知情同意。
本次研究共招募31名具有ABCA4基因突变的STGD患者（14名男性，17名女性）。试验中使用的藏红花由HortusNovusSrl提供，并对应于SaffronRepron（商标N.），其化学特征在HortusNovusSrl拥有的年3月20日提交的专利N0W0/中进行了描述。
将患者分为两组：14例患者接受口服每日补充剂量的藏红花（S）治疗天，而17例同期服用口服安慰剂（P）。在天结束时，对患者进行交叉治疗，并在一周的缓冲期后，分别分配“P”或“S”补充剂。先前的临床试验的结果也支持了这一假设，是因为一旦中断，补充S的效果就会迅速消失。在所有患者中，均在研究开始（基线）以及S或P天后进行了临床检查，包括使用校准的标准Snellen视力表进行视力测试和通过直接和间接检眼镜进行的眼底检查以及fERG测试。
在所有参与本次研究的患者中，试验剂与安慰剂的耐受性均表现良好，没有任何重大或轻微的副作用。
（图1）
图1根据交叉研究设计，以方框图的形式显示了基线时和服用S(治疗)或P(安慰剂)后6个月的fERG振幅值记录。框中间的符号和线分别表示中位数和中位数，框的上下边界分别表示第25百分位和第75百分位，下须和上须分别表示第5百分位和第95百分位。值得注意的是，在以S开始试验的患者组(n=14)中，与基线相比，在这一阶段结束时，fERG振幅只有最小的、不显著的下降。与基线或S时间点相比，从S开始的患者切换到P后，fERG振幅在这段时间结束时也有轻微和不显著的下降趋势(Pns)。在以P开始试验的患者组(n=17)中，与基线值相比，在这段时间结束时，fERG振幅(平均0.18logunits，标准误差，SE0.04)有更实质性和显著的下降。从P开始的患者切换到S后，与之前的S时间点相比，fERG振幅在这段时间结束时没有变化，表明反应振幅具有稳定性。在S开始的患者中，重复测量方差分析在整个随访期间没有显示任何显著的平均fERG振幅变化(F(2,28):1.63,pns)。在以P开始的患者中，方差分析显示随访时间有显著变化(F(2,15)4.2,P=0.02)，这是由于补充P后fERG振幅低于基线。
（图2）
在S(治疗)或P(安慰剂)补充后的前6个月，fERG振幅与基线值的变化在图2A,B中进行了更详细的评估。在图2A的向线图中，比较了采用S(治疗)和采用P(安慰剂)的患者在第一疗程结束时测量的与基线Log振幅的差异。可以注意到，与前一种患者相比，后者的这种差异倾向于更负。图中显示的组间差异接近统计学意义(p=0.)。在图2B中，A中记录的相同变化显示为数据点的散射。图中的对角线表示相等。数据下降到右边的线表明幅度损失从基线。值得注意的是，在17个假设为P的患者中，有7个患者的fERG振幅从基线下降的幅度是14个假设为S的患者中从未发现的。
在整个研究期间，fERG期和视力没有显示任何显著的变化。
在临床试验期之外，对31名纳入研究的患者中的22名进行了长期(36个月)的临床和电生理随访。所有这些患者都以开放标签的方式继续接受藏红花治疗。每8-12个月随访一次。虽然不是原始研究设计的一部分，但还是对结果进行了评估，以检查补充剂的长期安全性，并确定未来长期研究的可行性。在接受藏红花治疗36个月的22名患者中，有15人保留了他们在登记时的视力。7例患者丧失2条视力线。在视力稳定的患者中，fERG波幅和相位平均没有显著变化，而在视力下降的患者中，fERG波幅和相位平均有下降的趋势。在所有22例患者中，眼底自发荧光成像显示中央自发荧光区有增加的趋势。在长期随访评估的所有患者中，没有记录藏红花补充剂的副作用。
目前的初步研究旨在评估口服藏红花提取物补充abca4相关STGD视网膜营养不良患者的中央视网膜功能。结果表面，6个月的补充S耐受性很好，对中央视网膜视网膜电反应没有有害的影响。研究结果还表明，虽然总体振幅数据并没有明确显示S治疗的效果，但补充S可以防止黄斑fERG振幅的进行性恶化，这在先接受P后接受S治疗的患者中观察到。
在本研究中，由于技术原因和研究时间较短，我们没有测量患者视网膜的自身荧光(脂褐素的临床生物标志物)。但ABCA4小鼠的实验目前正在进行中，似乎表明藏红花处理诱导脂褐素积累的减少。
据我们所知，这是第一个随机、双盲、安慰剂对照研究，评估一种潜在抗氧化治疗abca4相关视网膜变性的安全性和有效性。Aleman等人在报道了一项针对abca4相关视网膜变性患者的非随机叶黄素治疗研究，没有安慰剂对照。作者表明，补充叶黄素增加了黄斑色素的光密度水平，但没有显著改变黄斑中央凹的敏感性。有趣的是，与年龄匹配的对照组相比，未经治疗的ABCA4突变患者表现出黄斑色素光密度的丧失，这意味着ABCA4功能障碍在某种程度上与黄斑色素类胡萝卜素的产生和效率有关。
最近有研究表明，藏红花素是黄斑类胡萝卜素玉米黄质的衍生物。可以推测，ABCA4基因异常可能导致类胡萝卜素玉米黄质的定量或定性损失。这可能导致局部藏红花素的丢失，降低黄斑光感受器的保护，并最终由于A2-PE介导的氧化损伤而增强凋亡的光感受器死亡。从S提取物中获得的外源性补充藏红花素，至少可以部分纠正这种情况，并抵消氧化损伤对黄斑光感受器的影响。口服补充藏红花后，藏红花素在肠道中水解，并迅速被吸收，随后从人血浆中消失(最长8小时)。在AMD患者(血液和尿液)和诱导视网膜变性的动物模型(应激视网膜、血液、尿液、肾脏、肝脏和大脑皮层)以及相关的对照中已经发现了藏红花代谢物。动物实验结果表明，在应激视网膜中存在藏红花素的重新合成。即使在目前的临床试验中没有进行代谢产物搜索，我们可以假设一个类似的模式。需要指出的是，代谢物不会在血液和尿液中积累，而且显然只到达应激的眼睛，并进行化学修饰。此外，最近的研究表明，藏红花是一种多任务药物，能够通过不同水平的作用来缓解视网膜神经退行性变:通过靶向P2X7受体，与内源性大麻素系统和细胞外基质相互作用来降低atp诱导的视网膜细胞毒性。黄斑fERG是黄斑内光感受器/双极细胞功能的指标。该指标已被证明在检测视网膜变性中光感受器功能丧失及其进展方面具有高度的敏感性和可靠性。值得注意的是，短期的S补充，虽然不能以统计上显著的方式改善fERG反应，但清楚地表明了稳定视网膜功能的趋势。当患者开始服用S时，fERG保持稳定，相反，当P患者恢复补充S时，fERG振幅趋于稳定。
这项研究没有评估补充S的长期效果。中央视网膜的STGD视网膜变性可能很快，但在视网膜中央周围区和视网膜周围相对缓慢。本研究的主要临床结果参数为黄斑fERG，已知该参数能反映中心视野内外/中视网膜的功能，但不能直接与目前使用的临床视功能参数如视力、中心视野灵敏度等进行比较。值得注意的是，作为次要结果参数的视力在本试验中没有变化。虽然在许多临床研究中证实了视力与fERG振幅相关，但它可能反映了中央凹区的功能，而中央凹区仅代表视网膜中央18°区域的一小部分，其整体功能被fERG取样。因此，很可能fERG所观察到的变化并没有在患者的视力中得到反映。临床上，许多报告显示STGD患者黄斑和周围锥细胞以及杆细胞功能异常。杆状暗适应的特征性异常和漂白后锥敏感的恢复已被报道。需要进一步的研究来解决补充S对全视网膜功能、黄斑心理、物理敏感性和暗适应的长期影响，以及治疗效果与ABCA4基因型的关系。
在临床试验期间之外，我们对一组患者进行了36个月的长期随访。这些数据不能作为藏红花补充剂统计评估的一部分，但它们表明补充剂的长期安全性和可能的视觉稳定性。目前还没有明确的适应症表明藏红花治疗的疗效，这需要在未来的研究中用适当的安慰剂对照来测试。
总之，短期补充S的耐受性很好，对中央视网膜视网膜电反应没有有害的影响。当前的研究结果值得进一步长期试验评估主要临床参数(视力,中央视野的敏感性,眼底自发荧光,)为主要措施,以评估补充S减慢ABCA4相关性中央视网膜功能障碍进展的功效。
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