作者介绍：张朔，中国医学科学院，北京医院血液学研究所在读研究生，研究领域为干细胞与再生医学。
导读：目前，基因治疗为不是特别成熟但是具有广阔前景的临床治疗手段。在基因治疗的发展道路上，欣喜与悲伤并存。通过回顾基因治疗的历史，或许我们会更加理智地去面对这种新技术。
随着白血病的CAR-T疗法在美国上市，基因治疗的面纱正在被人们慢慢揭开。究竟什么是基因治疗呢？
医学上将基因治疗定义为是将外源正常基因导入靶细胞，来纠正因为基因缺陷或者异常而引发的疾病，从而达到治疗目的。基因治疗可以通俗地认为哪里的基因有问题就改哪里。
其实，基因治疗早已不是一个新名词，从年Friedmann首次提出基因治疗的设想以来，基因治疗经历了几十年的风风雨雨。我们大家都明白，很多基础研究如若不向临床进行转化，便很难实现其初心。随着年WilliamFrenchAnderson医生做的第一例基因治疗喜获成功，将基因治疗的设想变为现实，这项革命性的治疗方法便引起极大的热潮。与此同时，JamesWilson教授大胆地将其应用于临床治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC），将其原本缺失的OTC基因借助一种弱化的病毒导入患者肝脏中。但对于一项新的治疗方法，其收益和风险往往是相伴随的。就在基因治疗在临床上兴起之时，JesseGelsinger死于基因治疗事件的发生，无疑是一次重击，使基因治疗的热潮快速退却。其实，Jesse并非死于对基因的改造，而是死于运载该基因的腺病毒触发了严重的免疫反应，并造成多器官衰竭。
随后另一场悲剧的发生，几乎彻底摧毁了人们对基因治疗的信心。同样也是病毒载体的问题，欧洲的医生治疗的X连锁重症联合免疫缺陷症病人（SCID-X1）中，有5名孩子在治疗后的几年内确诊为白血病。但和Jesse事件不一样的是，此次用的是莫罗尼小鼠白血病病毒（MoMLV），正是因为这种逆转录病毒逆转录得到的DNA插入正常DNA中，导致人类基因LMO2异常激活才造成了白血病。就这样所有基因治疗的临床试验几乎均被叫停，基因治疗也进入其“低谷期”。
根据以上分析，其实基因治疗本身没有什么问题，只是载体引发了一次又一次的悲剧，之后包括JamesWilson教授在内的科学家们对病毒载体进行了更深入的研究。后来科学家发现了慢病毒载体（比如，HIV），其逆转录基因插入的随机性使诱发肿瘤的几率大大降低。而且自年第一例基于慢病毒的基因治疗至今，尚未发现肿瘤产生，又一次为基因治疗带来希望的曙光。
随后，医院研究出腺相关病毒（AAV8）进而成功治疗了DerekHouser的血友病。自此，探究病毒载体的道路上便喜事连连，AAV2、AAV9、HSV-1等新型病毒载体陆续被研究出来。越来越多的生物技术公司与药企（如Regenxbio、Biogen以及JJ等）发现契机正在利用一系列新发现的病毒载体研发新的基因疗法，随后便迎来了基因治疗的春天。年，荷兰UniQure公司的Glybera通过了欧盟的审批并上市。之后，美国FDA也陆续对MYDICAR、SPK-RPE65、LentiGlobin和FDAAVXS-授予“突破性疗法”资格。此外，安进公司的T-Vec也在美国和欧洲获得批准上市。年，欧盟批准GSK公司的基因疗法Strimvelis上市。自此，由基因治疗的潜在市场和利益又带动了基因治疗的的新热潮。
随着CRISPR的出现，基因治疗借助新的基因技术又注入了新的活力。不像以往的基因治疗需要借助病毒载体导入新基因才能实现疾病的，CRISPR能够通过切除损伤DNA，用正确的基因序列进行替换从而直接修正缺陷基因，这种方法更直接而且简便。更巧妙的是，CRISPR方法在一定程度上规避了基因错误插入所带来致癌的风险，并且可以继续通过自身调控序列来控制其基因产物。然而CRISPR也存在一系列问题，比如，Cas9酶虽应用于特定位点DNA剪切，但其存在脱靶问题可能具有致癌风险，同时效率也比以往的基因导入方法要低一些。同时，科学工作者们也在继续在此基础上进行更深入研究。张锋实验室先后研究出Cpf1使基因的插入更可控的CRISPR系统和cas13a（C2c2）、cas13b等靶向与RNA的CRISPR系统。随着技术的发展还会有脱靶率、致瘤性更低，更适合于基因治疗的技术出现。
同时，目前应用于临床的基因治疗其实也存在很多问题。首先是其药物的昂贵性，Glybera作为世界上首个基因治疗药物，其价格竟高达$1,,。年uniQure公司宣布在其销售许可证到期之前不再重新申请销售许可，标志着Glybera将在市场上消失，而在其上市期间，使用量却少的可怜。其次，复杂疾病的治疗难以实现，现在还局限在单基因疾病的治疗中。据目前报道可知，CAR-T疗法其实也不是完美的，对白血病的CAR-T疗法不仅伴随有相对严重的不良反应，还只对部分患者有效，不能够将所有参与治疗的患者完全治愈。除此之外，基于CRISPR等新技术的基因治疗尚处于基础研究阶段，真正应用到临床阶段还有相对较长距离。
虽然基因治疗的探索之路迂回又曲折，但因为仍抱有希望，因为相信精准医疗会逐步成为未来的医疗模式，所以人们从未放弃。我们期待更新的研究进展，期待“基因治疗”最终成功。
后记：在课程学习过程中，通过了解JamesWilson教授的一个故事，我对整个基因治疗的发展历史产生兴趣。看着可谓“跌宕起伏”的发展史，我着实感觉到疾病治疗研究过程的不易。个人很倾佩Dr.Wilson这种投身科学研究的精神，虽然中间有过治疗事故，但是他这种能敢于尝试、并在跌倒之处再爬起来的精神很值得我们年轻一代的科研工作者学习。不论是为了自我救赎，还是为了科学进步，JamesWilson在AAV的研究进展中功不可没。回忆一位老师讲的干细胞治疗的临床应用，我个人认为干细胞临床治疗会与基因治疗有很相近的发展进程。自己作为干细胞专业的一名学生，也感受到了“性命相托”的责任感。基因治疗走过的弯路希望不要在细胞治疗中出现，同时我们也希望更安全有效的治疗方法会尽早研究出来并应用于临床。
