陈永霞，云芬，施琳，罗念容，贾永峰
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。为了降低乳腺癌患者的死亡率以及改善患者的生存质量，提高乳腺癌的早期诊断和早期治疗效率至关重要。近年来有关乳腺癌早期诊断、治疗及与预后的分子标志物的研究备受 乳腺癌是严重危害女性身心健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率居高不下，并趋于年轻化，目前位居女性癌症发病之首，全球每年约有万新发病例。乳腺癌的发生发展与基因的异常改变密切相关，基因的异常改变包括基因突变、基因扩增、基因易位等。由于乳腺癌与基因易位关系的相关文献报道较少，本文将着重从基因突变和基因扩增两个方面对部分与乳腺癌相关靶基因的最新研究进展进行论述。
1 基因突变
肿瘤的发生常与某些相关的基因突变有关，这些突变易于引发基因编码蛋白质数量与蛋白质结构的变化，致使其相关基因功能丧失。突变在基因上发生的位置及类型的不同也会对基因的表达造成不同的影响。乳腺癌中基因突变较为常见，其PIK3CA、BRCA、EGFR、P53基因等均可发生突变，这些基因的突变影响着乳腺癌的发生与发展。
1.1 磷脂酰肌醇激酶-3催化亚基α基因（PIK3CA）
PIK3CA在PI3Ks家族中占有举足轻重的地位，处在人类染色体3号q26。3上，它的长度是34kb，由编码个氨基酸的20个外显子汇聚而成。PIK3CA基因是一种癌基因，最近几年已有数篇报道指出该基因在多种人类肿瘤中发生了高频体细胞突变，如卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等。PIK3CA基因对于PI3K/AKT通路意义重大，同时也和肿瘤的发生和发展存有正相关关系，最近几年的研究结果显示，除了P53基因突变、HER2基因扩增之外，PIK3CA基因发生突变是乳腺癌最常见的基因突变之一。
PIK3CA基因是编码Ⅰ类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的pa亚单位，PI3K属于脂质激酶，Ⅰ类PI3Ks属于异二聚体，由单个p85调节亚单位与单个p催化亚单位组成。在PI3K家族成员中，PIK3CA是目前发现的唯一一个可以发生体细胞突变而致癌的基因。之所以说PIK3CA基因和乳腺癌发生及发展存有正相关关系，是因为PIK3CA基因突变凭借PI3K/AKT途径产生了AKT持续活化，促进了乳腺上皮细胞与纤维细胞的生长与转化，能够控制细胞的凋亡过程。Kataoka等研究表明，在乳腺癌中PI3KCA基因突变率为8%～40%，突变主要集中在3个热点上，即EK、EK及HR。其中EK、EK定位于PIK3CA基因外显子9的螺旋区，HR定位于外显子20的激酶区。Tserga等研究发现，在75例乳腺癌患者中，发现PIK3CA基因突变率为28%，其中9号外显子突变率为13%，20号外显子为15%，PIK3CAmRNA水平在癌组织与癌旁正常组织中有明显差异。DiZazzo等研究发现在乳腺癌细胞系中PI3Kp85亚单位呈阳性表达，其表达上调与乳腺癌的生长、增殖密切相关。
尽管关于PIK3CA基因突变与乳腺癌关系的研究并不少，然而，截止到现今，PIK3CA基因突变与乳腺癌临床病理的关系并没有得到权威确定。PIK3CA基因突变与乳腺癌关系的研究还有待接续开展，同时，还需要将PIK3CA基因突变作为临床预测肿瘤发生的指标作为研究过程中的分析重心，力求为临床治疗肿瘤提供有力依据。
1.2 乳腺癌易感基因（BRCA）
BRCA基因属于肿瘤抑制基因，其调节细胞周期进程、修复DNA损伤作用相对较好，同时也参与细胞由生长到转录再到凋亡活化、抑制的整个机制过程。BRCA基因主要由两类基因组成，即BRCA1和BRCA2，其中BRCA1位于人类染色体17q21上，由22个编码外显子及个氨基酸组成；人类染色体13号q12是BRCA2所处的位置，BRCA2由个氨基酸与27个外显子汇聚而成。相关研究结果显示，BRCA基因的突变与家族性乳腺癌的发病存有正相关关系，其中还包含BRCA基因突变与女性乳腺癌发病率的关系，这类女性的发病率高出普通人群47倍。就一般情况而言，BRCA突变是通过常染色体显性遗传方式传递给下一代的，携带突变基因BRCA1/2的患者，患乳腺癌与卵巢癌的几率非常高，如BRCA1基因突变会使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别高达60%～70%和20%～45%，BRCA2基因突变会使女性罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别达到40%～60%和10%～20%，并且这些突变可能与其他类型癌症相关联；双侧乳腺癌和早发性乳腺癌与BRCA1和BRCA2突变存有正相关关系；BRCA2参与了男性乳腺癌的发病机制。BRCA基因突变主要有3种类型：无义突变、移码突变和错义突变。乳腺癌信息中心曾有过这样的报道：BRCA1、2基因突变位点已发现三千余种，其遍布于整个编码区，无义突变与移码突变是常见的致病性突变，二者都能够产生截短蛋白，这些截短蛋白具有改变BRCA基因功能的作用。乳腺癌作为女性高发病应引起高度重视，由于BRCA基因突变携带者引发其他部位性肿瘤与乳腺癌的几率非常高，因此早期测定BRCA1与BRCA2基因可协助筛查高危乳腺癌患者，依据BRCA基因突变和与乳腺癌发病机制相关的研究结果，积极制订乳腺癌的防治方案，提高预后，这是研究的重要目标。
1.3 人类表皮生长因子受体（EGFR）
7号染色体是EGFR基因所处的位置，EGFR由28个外显子汇聚而成，经过转录后形成约有5。6kb的mRNA，属于HER家族，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。目前报道EGFR的配体有：表皮生长因子、肝素结合生长因子、转化生长因子、双调蛋白、B-cellulin等，细胞内的酪氨酸激酶活性会在EGFR与其配体融合到一起后得到激活，并使酪氨酸残基自磷酸化，再和信号转导途径下游的蛋白特异性有效结合后，引起下游的JAK/STAT、RAS/RAF、PIK3CA/AKT等信号通路的传导，据此完成信号由细胞外向细胞内转导的整个过程，实现由细胞存活到增殖再到分化的调控活动。EGFR酪氨酸激酶功能区突变主要集中在第外显子上，为外显子18突变，外显子19缺失突变，外显子21LR错义突变。一般情况下，当EGFR信号通路是关闭状态的时候，EGFR基因是低表达，其是高表达或者其下游基因发生突变的时候，引发肿瘤的几率会更高。有研究显示，约有75%～90%的肾癌、80%～92%的乳腺癌、90%～95%的头颈癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等均是EGFR高表达，Sainsbury等在研究中表示，EGFR的高表达能够提示乳腺癌早期复发和预后不良问题，能够深刻的影响着今后乳腺癌的潜在恶性程度预防工作与相关研究。
2 基因扩增
最近已有研究发现，除了基因突变，基因扩增在乳腺癌的发生发展中也起到关键性的作用。在乳腺癌中c-met、Sox2、HER2、EGFR、PIK3CA的扩增较为常见，而c-met和Sox2是近年来新发现的以基因扩增形式参与肿瘤的发生及发展。
2.1 c-met基因
c-met基因属于原癌基因，位于人类第7号染色体q21～q31，c-met是受体酪氨酸蛋白激酶家族的一份子。上皮细胞胞膜和胞质是c-met蛋白的存在部位，同时c-met蛋白也是肝细胞生长因子（HGF）的上皮特异性受体。HGF能够在调节上皮细胞内的磷酸化程度的基础上推动有丝分裂等，主要通过旁分泌的方式影响c-met。研究结果表明，c-met和HGF蛋白经过有效结合后，位于酪氨酸激酶结构域催化环的两个酪氨酸磷残基磷酸化和受体的同源二聚体化会在此作用下受到诱导，c-met胞质内共有的蛋白激酶结构域中的酪氨酸激酶会因此而得到激活，进而产生c-met羧基末端的两个酪氨酸残基磷酸化（Y和Y），下游的诸如STAT、MAPK、RAS、FAK、PI3K/Akt的信号通路被激活，继而对细胞的增殖、存活、凋亡、侵袭、迁移和血管生成等产生不同程度的影响。c-met的异常表达能够给出预后不良与生存能力强弱方面的正确提示。曾有报道表示，恶性肿瘤的侵袭及转移和c-met蛋白的过度表达呈正比。王婧男等的相关研究结果表明，HGF及其受体c-met的异常有推动乳腺癌淋巴管再生和淋巴道转移的功能；Raghav等的相关研究结果表明，c-met过表达和乳腺癌患者生存期之间的反比关系非常明显；李冰等研究表明，乳腺癌c-met蛋白表达与淋巴结转移、肿瘤临床分期之间呈正相关。上述研究表明，c-met在乳腺癌发展、侵袭和转移过程中发挥了重要作用。
2.2 Sox2
Sox2位于人类染色体3号长臂q26.3～q27上，其表达的产物是一个包含有个氨基酸残基的蛋白。Sox2基因是Y染色体上的性别决定区（SRY）相关基因家族中的一种，其结构较为复杂，可以编码一些参与神经发育、性别决定以及多种血细胞生成等多种组织器官发育调控的转录因子。转录因子Sox2与多种肿瘤的发生和发展关系密切，尤其是与某些特别的肿瘤亚型。已有数篇文章指出，Sox2基因参与了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、食管癌等多种恶性肿瘤的形成和发展。Sox2作为致癌基因，在多种恶性肿瘤中呈现出高表达状态，同时与肿瘤的预后不良也关系密切。
近几年来，转录因子与肿瘤发生、发展的关系已成为研究的热点，Sox2作为盛名远播的标记物之一，在维系干细胞增殖、未分化状态领域具有非常重大的作用。孟垂叶等研究发现，Sox2、EGFR在乳腺癌的进展中发挥相互协同作用，二者的高表达还可以作为预测患者侵袭转移及预后的重要参考标志物；姚晋林等研究发现，联合检测Sox2和OCT4基因蛋白，对于预防和判断乳腺癌的恶性程度和预后意义重大，可以将其作为标记物，并据此制定合理的治疗方案；还有研究表明，肿瘤干细胞与耐药基因MDR密切相关，而耐药性是临床治疗乳腺癌的最大障碍，故Sox2基因的进一步研究为乳腺癌的控制提供了新思路。
2.3 HER2
HER2位于17号染色体q21，HER2属于原癌基因，由于编码分子质量是k跨膜蛋白的缘故，所以又被冠名为p。HER2作为人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的一份子，其表达相对宽泛，有酪氨酸激酶活性，不仅能够促进蛋白水解酶分泌，又能促进细胞分裂，能够令DNA合成高速提升，并不断提升肿瘤细胞生长速率，强化细胞运动能力，继而起到最大化促进肿瘤的转移与侵袭的目的。HER2过度表达的肿瘤细胞的敏感性并不强，甚至可以说根本不敏感，但是，它有参与抑制细胞的整个凋亡过程。所以，能够在潜移默化下提升肿瘤细胞存活率，合理调节血管内皮生长因子（VEGF）与血管通透性因子（VPF），大幅推动肿瘤新生血管生成，有序提升肿瘤细胞的侵袭能力，故而，HER2是肿瘤免疫治疗研究的重要突破口。HER2基因的扩增引发了受体蛋白过度表达，阳性表达率的增长能够起到及时提示肿瘤浸润性程度及转移情况的作用。众多相关研究结果表明，C-erbB2表达与乳腺癌组织学分级呈正比，其预后会随着其表达率的增高而变差。HER2作为一项判断乳腺癌预后的独立因子已获得权威认证，且HER2扩增和（或）过度表达能够也已被确立为有效指标。另外，HER2为靶向治疗提供了有利的参考依据。
3 展望
近年来乳腺癌的治疗因靶基因的发现而发生革命性的变化。相关研究大都基于基因水平，并且能够为乳腺癌的诊断和治疗提供有效指导。但乳腺癌发生发展的分子病理学机制相当复杂，因此需要在临床实践及科研中不断积累新的经验。希望在未来大基因组研究中发现更多与乳腺癌相关的靶基因，从而使更多的乳腺癌患者在靶向治疗中获益。
参考文献
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