作者：杨佳欣、沈铿、吴令英、崔恒、吴小华、刘继红、马丁、尹如铁、谢幸、孔北华、高雨农、林仲秋、徐丛剑、程文俊、丰有吉、吕卫国、向阳、曹冬焱、吴鸣、朱笕青、周琦
选自：中华妇产科杂志年1月第52卷第1期第8-10页
卵巢上皮性癌（卵巢癌）是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位。全球每年新诊断卵巢癌患者约24万例，死亡15万例[1]；中国大陆年新诊断卵巢癌患者5.2万例，死亡2.3万例[2]。多年来，恶性肿瘤的诊治手段虽经过不断更新和发展，但卵巢癌的早期筛查和治疗效果仍没有明显改善，70%的患者在初次就诊时已是晚期，5年生存率仅25%～30%。卵巢癌患者中5%～10%为遗传性，遗传性卵巢癌患者中有90%左右为乳腺癌易感基因（BRCA）的突变，为常染色体显性遗传。一、BRCA基因突变与相关肿瘤的发生风险年，研究者发现了1种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为BRCA1。年，又发现另外1种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，分别位于17号、13号染色体，主要参与DNA损伤的修复和转录的调控，这两个基因的作用不尽相同却又互补。BRCA基因突变的类型主要包括移码突变、错义突变、无义突变和大片段重排等。BRCA基因突变存在两种发生机制，其一为胚系细胞突变（germlinemutation），是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞的突变，常致机体所有细胞都带有突变，为常染色体显性遗传，可以遗传给后代；其二为体细胞突变（somaticmutation），是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为非遗传性突变。
普通人群中，卵巢癌和乳腺癌的发病率分别为（5～10）/10万和（30～80）/10万。而携带BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，卵巢癌的终身发病风险分别为39%和11%，乳腺癌分别为65%和45%[3]；同时，其他肿瘤的发病风险也成倍增高（包括男性突变携带者），如前列腺癌、男性乳腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤等[4-5]。对于已有乳腺癌且携带BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，其10年内发生卵巢癌的风险分别为12.7%、6.8%[6]。有乳腺癌和卵巢癌病史或家族史的妇女携带BRCA基因突变的概率很高。二、卵巢癌BRCA基因检测的临床意义普通人群中，携带BRCA1和BRCA2基因突变的比例为1/～1/。大约15%的卵巢癌与BRCA1和BRCA2基因的胚系细胞突变相关，而高级别卵巢浆液性癌患者携带BRCA1和BRCA2基因突变的比例可能更高（为25%）[7]。有5%～15%的卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌患者为BRCA1和BRCA2基因突变携带者。BRCA基因突变的卵巢癌中，以浆液性癌最为常见（67%），黏液性癌的比例最低（1%）[8]。非上皮性的卵巢恶性肿瘤（如性索间质肿瘤和生殖细胞肿瘤）未发现与BRCA基因突变相关，卵巢低度恶性肿瘤（如交界性上皮性肿瘤）与BRCA基因突变也无相关性[9]。卵巢癌发病年龄早（50岁）被认为是BRCA基因突变的风险因素；但在1项已知携带BRCA1和BRCA2基因突变的研究中发现，卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的高发年龄段为50岁以上[10]。表明，年龄不应该单独作为推荐BRCA基因检测的因素。尽管BRCA基因突变与乳腺癌或卵巢癌家族史相关，但也应注意到，如果单以家族史来预测卵巢癌BRCA基因突变状态，将会漏诊一定比例的BRCA基因突变携带者，高达44%的无家族史的卵巢癌患者携带BRCA基因突变[11]。年，在美国临床肿瘤协会（ASCO）大会上，1项韩国的研究显示，高级别卵巢浆液性癌和子宫内膜样癌患者中BRCA基因胚系细胞突变率为23.5%；且64.3%的BRCA基因突变患者没有卵巢癌和（或）乳腺癌家族史。年，在国际妇科肿瘤年会上，中国医院吴小华教授报道了大样本多中心的卵巢癌BRCA基因突变的研究数据，在卵巢癌中BRCA基因胚系细胞突变率为28%，远高于欧美人群。
检测BRCA基因的临床意义在于，首先，BRCA基因突变的卵巢癌患者的生存率较未突变者更高。有研究显示，BRCA基因突变型卵巢癌患者的5年生存率明显高于BRCA基因野生型（即BRCA基因未突变）患者，且BRCA2基因突变比BRCA1基因突变患者预后更好（BRCA2基因突变患者5年生存率为54%，BRCA1基因突变患者为44%，BRCA基因野生型患者为36%）[12]。因此，BRCA基因突变是除卵巢癌手术病理分期、病理类型和肿瘤细胞减灭术后残留灶大小外，又1个重要的预后影响因素。其次，BRCA基因突变的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高的反应率。由于抑癌基因BRCA1和BRCA2基因突变可导致DNA修复障碍，在使用铂类等化疗药物治疗时，肿瘤细胞的DNA修复能力同样也是减弱的，因此，BRCA基因突变患者对以铂类药物为基础的化疗有更高的反应率。与无BRCA基因突变的卵巢癌患者相比，BRCA基因突变患者接受铂类药物为基础的联合化疗（包括一线、二线和三线化疗）、顺铂+紫杉醇方案腹腔化疗后的反应率明显增高[13-14]；BRCA基因突变患者接受脂质体多柔比星化疗后反应率更高（分别为56.5%、19.5%；P=0.），并且PFS和OS也有改善（无瘤生存时间分别为27.1、17.0周，总生存时间分别为89.1、48.3周）[15]。卵巢癌患者进行BRCA基因检测可以明确是否有家族遗传性突变，以及相关亲属的患病风险，有助于制定进一步的随访和预防策略。由于BRCA基因突变携带者的乳腺癌和卵巢癌终身发病风险明显升高，因此，各国的指南均建议对高危患者进行BRCA基因的筛查，并进一步进行预防性的干预和治疗。
三、对于中国卵巢癌患者BRCA基因检测的建议参考目前国外的资料，包括年的美国国家综合癌症网（NCCN）和年的美国妇科肿瘤协会（SGO）指南推荐，卵巢癌患者（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）无论其年龄以及有无家族史，均需要进行BRCA基因检测[16-17]。年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐，高级别卵巢浆液性癌患者应进行BRCA基因检测[18]。年的苏格兰指南发布协作网（SIGN）推荐，非黏液性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）应进行BRCA基因检测，无论其是否有家族史[19]。因此建议，在中国卵巢癌人群中进行BRCA基因检测，并建立中国人群的研究数据库。
家族史、患病年龄和卵巢癌病理类型都不能成为很好的BRCA基因突变的预测标准，这些条件都会遗漏可能存在的BRCA1和BRCA2基因突变风险。建议卵巢癌患者在确诊时进行BRCA1和BRCA2基因检测，以便制定个性化的治疗方案并评估预后，同时也为家族成员进行风险评估、随访和早期预防提供线索。目前，BRCA基因检测及肿瘤相关遗传学研究数据良莠并存，应规范基因检测的适宜人群，建立基因检测标准，注意遗传信息学数据的保护及解读。专业的遗传咨询需要团队的合作，参与的专业人员应包括遗传咨询专家、医学遗传学专家、肿瘤学专家、外科或妇科手术医师、心理学医师、肿瘤专科护士等。在进行BRCA基因检测之前和得到检测结果之后均应为患者提供专业的遗传咨询。遗传咨询需要与患者探讨可能出现的基因检测结果，包括阳性、阴性和意义不明确的结果。在进行基因检测之前，需要让患者知晓基因检测后可供选择的临床处理方法。同时，还应与患者探讨基因检测可能为个人心理和家庭带来的影响，以及预期的花费。经过专业医师的遗传咨询后，在充分知情同意的情况下，对高危人群建议进行BRCA1和BRCA2基因检测。
年的NCCN指南推荐，已知携带BRCA基因致病性突变的女性，可供选择的降低卵巢癌和输卵管癌发病风险的方法，包括密切随访、预防性化疗和手术治疗。BRCA基因突变阳性的高危人群的处理：从18岁开始进行乳房自检，25岁开始定期做乳腺检查，可以考虑行乳房切除术以降低乳腺癌发病风险；对35～40岁完成哺乳的女性建议行双侧输卵管+卵巢切除术以降低患卵巢癌的风险，对于BRCA2基因突变女性可以将预防性手术延迟至40～45岁等[18]。
目前的研究数据并不支持定期进行卵巢检查，但可以根据医师的判断从30～35岁开始进行阴道超声检查和血清CA水平检测[20]。预防性双侧附件切除术可以降低85%～90%的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发病风险，且可以降低总病死率[22]。在建议患者进行此手术时，需要全面考虑患者的需求以及患者携带的BRCA基因突变类型。妇科肿瘤专家需要告知患者术后可能面临的问题，包括生命质量改变、生殖能力改变以及提早绝经所带来的骨质疏松、心血管风险、认知能力改变、血管舒缩症状和性活动相关问题等。
对不同遗传背景的个体采用个体化的预防或治疗是今后卵巢癌诊断和治疗的趋势，应该建立中国人群卵巢癌的BRCA基因突变的研究数据库，研究卵巢癌相关的中国人群的遗传学特点，并重视卵巢癌患者的遗传咨询和筛查。
参考文献：略
本文编辑：姚红萍
赞赏
