结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅有6.9个月，无法手术切除的肝转移瘤患者的5年生存率低于5%。近2/3的患者伴有KRAS基因突变，25%的患者会发生肿瘤转移，发生转移的患者5年生存率不到10%。潘燕红教授等人，在“KRAS基因突变型结直肠癌治疗的研究进展”中揭示，KRAS基因与结直肠癌患者的复发和转移有密切关系，并且KRAS基因突变的结直肠癌患者极易出现复发和转移，严重影响了结直肠癌的治疗进程。因此，如何针对KRAS基因突变的患者制定可靠的治疗方式，成为当下临床医生亟需解决的问题。为此，医院MDT团队为您带来一例晚期结直肠癌伴基因突变的患者，在多学科协作的临床指导下，联合抗血管生成药物治疗的成功案例。
病例详情
基本情况
患者，男，54岁，
主诉：下腹部疼痛伴便血5月余。
体格检查：腹平软，全腹无明显压痛及反跳痛，未及包块，肝脾肋下未及。
指检：距肛门6cm可触及环形肿物，绕肠一周，质硬，基底部活动度差。
美国东部协作组（ECOG）PS评分：0分，活动能力完全正常。
BMI：20.8kg/m2。
实验室检查：CEA：30.16ng/ml，余未见异常。
肠镜检查：（镜检所示）距肛门约6-16cm可见一肿物，绕肠一周，中央溃烂，内镜尚能通过。诊断：直肠占位。
肠镜检查
病理检查
直肠病理：直肠腺癌。盆腔HR-MRI增强检查（.10）：直肠中上段见肠壁不规则环周增厚，长度约8cm，下缘距肛缘约7.5cm。病变呈稍长T1稍长T2信号影，突破肌层，左前累及直肠系膜筋膜；周围直肠系膜内及骶前间隙见多发肿大淋巴结，较大者直径约24mm，累及邓氏筋膜。局部分期：直肠癌cT4aN2。.10盆腔HR-MRI增强检查
CT检查（.10）：1.肝脏左右叶可见多发斑片状低密度影，增强后边缘轻度强化，考虑转移；2.肝脏多发囊肿。
.10CT检查
肝脏MRI增强检查（.10）：影像表现：肝左右叶可见多发类圆形长T1长T2信号，较大者位于右前叶下段，直径约31mm。肝内多发斑点状长T2信号。1.肝内多发占位，考虑转移瘤；2.肝内多发小囊肿。
.10影像学检查
肺部CT检查：肺部小结节，建议动态观察。
肺部CT检查
基因检测结果：
基因检测结果
目前诊断
直肠癌伴同时性肝转移；
TNM分期：cT4aN2M1aIVa期；
KRAS突变型；
NRASBRAF野生型；
微卫星稳定型。
第一次MDT讨论
诊断明确:直肠癌伴同时性肝转移(cT4aN2M1a)。
影像科与结直肠外科：直肠癌局部进展期，ESMO直肠癌危险度分层：重度复发风险（病变累及直肠系膜筋膜：CRM阳性），原发灶暂不考虑手术切除。
肝胆外科：肝脏转移瘤具有潜在可切除性；直肠癌伴肝转移危险因素评分CRS：3分。
肿瘤内科：治疗目标为转化治疗，争取手术机会，可选用mFOLFOX6±贝伐珠单抗为初始化疗方案。
放疗科：可在化疗间歇根据患者体力状态选择局部长程同步放化疗。
诊疗依据
ESMO指南：
对于转移部位限于肝和/或肺的mCRC患者，都应作为潜在可切人群，通过系统性转化治疗将技术上不可切除的结直肠转移灶转化为可切。
CRLM肿瘤负荷大：转化治疗缩小肿瘤，增加切除的机会。
CRLM肿瘤数目多：ESMO指南提出数目是预后不良因素。
不同个数转移灶CRLM患者术后五年OS率≈30%。
诊疗经过
mFOLFOX6四个周期。
化疗毒副反应：Ⅰ度消化道反应。
肝脏MRI：mFOLFOX6化疗4次后，综合治疗效果SD。
肝脏MRI检查
mFOLFOX6化疗4次期间CEA变化曲线（.10---.12）：
CEA变化曲线
第二次MDT讨论
肿瘤退缩不明显，综合治疗效果SD。
患者KRAS基因为突变型，可加用贝伐珠单抗4-6个周期后评估。
第二次会诊后治疗情况：mFOLFOX6+贝伐珠单抗，6个周期。患者自觉肛门坠涨感及便血较前缓解。化疗反应评级：Ⅰ度消化道反应，Ⅰ度心功能异常。肝脏MRI：FOLFOX6+贝伐珠单抗化疗6次之后。印象：肝多发转移瘤，与前片对比，较大病灶较前明显缩小，部分微小病灶消失。肝脏MRI检查
盆腔MRI：mFOLFOX6+贝伐珠单抗化疗6次之后，综合疗效：PR。
直肠中上段异常信号，与加用靶向药物之前对比病变明显缩小。
盆腔MRI检查
复查肠镜：（镜检所见）距肛门12cm可见粘膜隆起，表明粗糙、水肿，糜烂，病变较前明显缩小。诊断：直肠癌（化疗后）。
肠镜检查
肺部CT：肺部小结节较前变化不大，建议动态观察。
FOLFOX6+贝伐珠单抗化疗6次之后CEA变化曲线：
CEA变化曲线
第三次MDT讨论
直肠及肝脏病灶明显缩小，综合疗效达到PR，直肠局部分期为：T3N0-1，肝转移瘤可切除。
TNM分期：yT3N0-1M1。
手术治疗（.06）：暂停应用贝伐珠单抗8周（期间给予mFOLFOX6继续治疗）后，在结直肠外科、肝胆外科、超声科协作努力下，于年6月行腹腔镜下直肠癌根治术+肝转移瘤切除术，术中使用超声设备对肝转移瘤进行定位。
术中标本：
术中标本
术后病理示：直肠腺癌，中分化，浸润全层，可见神经侵犯，未见明确脉管侵犯；TRG分级2级；手术切缘未见癌累及，环周切缘未见癌累及。淋巴结未见癌转移（0/6）。肝肿瘤：腺癌浸润或转移，切缘未见癌累及。
免疫组化结果：MSH2+，MSH6+，MLH+，PMS2+。
后续治疗（.06---.01）：奥沙利铂+卡培他滨+贝伐珠单抗四次后，改为卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，术后定期复查。
.01肝脏及盆腔高分辨增强MRI：1.肝右叶下段异常信号，考虑术后改变，较前变化不大；2.直肠癌术后改变，术区未见肿瘤复发征象。
.01肝脏及盆腔高分辨增强MRI
.02CT引导下肝转移瘤射频消融术。术后患者继续给与卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗，并定期复查。
.05PET-CT：左肺及右肺高密度代谢小结节代谢活跃，考虑转移。
.05PET-CT检查
.05PET-CT：吻合口FDG代谢未见异常；肝转移瘤术后改变；右侧髂骨骨岛。
.05PET-CT检查
.06左侧肺部结节CT引导下穿刺活检并予以射频消融。
肺部CT检查
选取左肺4mm结节予以穿刺活检并射频消融。
病理：肺腺癌，符合肠道来源。
.10右侧肺部结节CT引导下穿刺活检并予以射频消融。胸壁动脉大出血约ml，肺叶楔形切除。
右侧肺部结节CT检查
术后病理：
病理检查
暂停应用化疗药物3月余（.01），肝右叶约2cm转移灶。
肝脏影像学检查
.01-.09术后建议folfox6+贝伐珠单抗治疗，患者拒绝folfox6方案，继续应用卡培他滨+贝伐珠单抗治疗。
.09胸部CT示：肺部多发结节（约9枚），较前变化不明显。
患者要求处理局部处理肺部转移灶。
多学科会诊：目前患者肝脏处于NED，肺部转移灶可在暂停应用贝伐珠单抗6-8周后分批射频消融。
胸部CT检查
.09-.11暂停贝伐珠单抗，应用folfox6。
复查肺部CT：
分批射频消融
局部穿刺并消融后病理：
病理检查.11-.03未加用贝伐珠单抗；
.02-.03因疫情患者仅口服希罗达；
.03复查肺部CT呈现术后改变；
.03复查肝脏MRI：肝右叶顶部异常信号，与.11.23MRI（DMR）比较，范围增大且呈环状强化，考虑复发；余病灶变化不著，请结合临床并动态观察。
0.03肝脏MRI检查
.03患者暂停FOlFOX6方案后短时间出现复发，更换化疗方案为folfiri。继续联用贝伐珠单抗。
病程回顾
病例小结
1.结直肠肿瘤多学科协作诊治模式的合理医院内得到系统的、规范化的治疗，减少医疗费用，有效的提高晚期结直肠肿瘤的临床管理水平。
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