在之前的研究中，来自英国伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon，UCL）的科学家们发现，在一种常见的儿童期癌症患者体内有一类罕见的癌细胞，能在化疗时进入“休眠”状态导致治疗失效。
近日，该团队以小鼠为研究对象，首次发现了这些癌细胞的生物学特征，得以解释为何少量的白血病细胞能够在B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia，BCP-ALL)化疗最关键的第一阶段治疗（28天）中存活下来。（第一阶段治疗的效果对患者的整体预后至关重要。）
大约有20%的BCP-ALL患者会死于该疾病。而由于治疗持续时间长且副作用大，存活下来的人中大多数也在长期遭受并发症的痛苦。因此他们亟需更有效且副作用更小的治疗方法。而这项发表于《自然·癌症》（NatureCancer）期刊的研究，便为新疗法带来曙光。
同所有癌症一样，BCP-ALL发生于正常细胞发生多基因突变时。几年前，UCL的研究人员发现，BCP-ALL患者体内的癌细胞由多个细胞系构成，它们各自拥有独特的突变位点。经证实，其他多种类型的癌症也存在同样的情况。目前人们普遍认为，癌细胞中突变位点的精密组合可决定该细胞在治疗后能否继续存活，同时也可能决定肿瘤是否会复发。但这一观点尚无明确证据，且在BCP-ALL中也没能鉴别出导致复发的突变模式。
因此，来自UCL的团队想要分析患者完成初次化疗后仍然存在、且尚未来得及发生新突变的肿瘤细胞，以此探索BCP-ALL抵抗化疗的机制。但这种细胞又少又难分离。为了克服这一难关，他们设计了一种新的小鼠模型，将BCP-ALL患者的肿瘤细胞移植到小鼠体内，再对小鼠进行化疗，便能产出足够进行细致研究的抗化疗细胞了。
将BCP-ALL患者的癌细胞移植到小鼠体内，分别经28天化疗和不处理形成治疗组和非治疗组。
（图片来源：doi:10./s--09-3）
令人惊讶的是，他们发现化疗对抗性癌症细胞没有基因选择性，这与主流观点大相径庭。这些抗性细胞并无特殊的突变位点组合，实际上它们的一系列突变与未经治疗的白血病细胞非常相似。但是，它们确实在其他方面有独特之处，研究团队称之为“抗性细胞状态”（resistantcellstate）。与骨髓干细胞相似的基因表达模式是该状态的特征之一，而联合其他特征来看，这些抗性细胞正处于一种暂停活动的“休眠”状态。
更令人没想到的是，他们发现，有非常少量类似的“休眠”细胞在未经治疗时就已然存在，这在未治疗的白血病中还是首次发现。
橙色为诊断BCP-ALL时的白血病细胞，紫色和蓝色分别为是经过和未经过28天化疗的白血病细胞；三张图从左到右分别为每个细胞的基因表达差异、表达的基因数量和平均基因表达水平；上方为两组间比较的P值，当P值小于0.05时，差异有统计学意义；该图表明，与未经化疗的细胞相比，化疗过的细胞每个细胞表达的基因明显较少，并且水平较低。
（图片来源：doi:10./s--09-3）
本文一作VirginiaTurati博士（来自UCL肿瘤研究所）解释说，“我们想知道为何一些患者会复发BCP-ALL，而另一些人不会。在之前发现该疾病由具有不同突变位点组合的多种细胞系构成时，我们设想其中一些组合可能比其他的更恶性，导致这些细胞能够撑过治疗，这就可以作为癌症复发的理论基础。”
“但是当我们想要研究这些化疗后仍然存在的细胞时，这一假说就完全站不住脚了：我们渐渐认识到，是细胞的表型（即它们的形态和活动方式）而非基因型（即突变谱）决定了它们能否在治疗后仍然存活。当然，基因突变仍然很重要，没有这些突变就不可能形成BCP-ALL的抗性，但他们不是唯一的因素。”除了上述模型，他们还利用了UCL癌症研究所的先进显微镜、细胞分类和基因测序设备，这些设备是由英国癌症研究中心（CRUK）的核心资金资助的。
TariqEnver教授是该研究的共同一作，是他争取到了CRUK的资金支持。他认为，“该研究是科学的好奇与理智的探寻挑战普遍认知的杰出案例，最重要的是，这可能为患有BCP-ALL的孩子提供新的治疗方法。……可产生抗性的细胞就存在于未治疗的癌细胞中，这一现象非常有趣，我们打算识别抗性细胞的生物标志物并寻找使之对治疗敏感的方法。”研究者也提出，与BCP-ALL不同，基因变化在其他类型的癌症或治疗方法（如基因靶向治疗）里可能更为重要。
此外，该团队仍在探索，时间更长的治疗方案及某些患者在治疗后出现的白血病细胞无限制增长是否会对基因型进行进一步筛选，这也可能解释复发时突变模式的不同。
英国癌症研究中心也参与了该项研究，他们发现，对每位患者而言，‘休眠’细胞可以携带任何基因突变组合。MelGreaves爵士负责了这部分研究，他认为“这些癌细胞可能在正常状态和‘休眠’状态间随时切换，其中‘幸运’的少数细胞恰好在化疗时处于‘休眠’状态得以存活”。
如图为化疗前和化疗后白血病细胞突变的等位基因频率相关性，P值大于0.05时标记为蓝色，表明化疗前后突变位点相关。
（图片来源：doi:10./s--09-3）
对BCP-ALL治疗的影响
接下来就该考虑这项研究可能会如何影响BCP-ALL的治疗了。
Greaves教授建议，临床上可以在维持疗法结束时采用敏感性测试检测血中是否存在‘休眠’的白血病细胞。如果仍然存在，则提示医生应继续进行治疗。
而另一项建议则反其道而行之，甚至有点违反直觉——不再坐以待毙，直接注射激素将全部的“休眠”细胞激活。“如果能够迫使它们进入细胞周期，那我们就能采用更强效的化疗将其一网打尽。”但由于需要限制活化的范围只作用于肿瘤细胞而不影响正常细胞，这种方法具有很大的风险。
Turati博士也提到，“虽然成人白血病与儿童期白血病有差异，但同样依赖于化疗来靶向作用在活化和‘休眠’状态中转换的细胞，因此研究这类疗法是很有意义的。”
FatimaSulaiman是英国血液肿瘤研究负责人，他说，“BCP-ALL是儿童期最常见的癌症，虽然近年来其疗法有所改善，但有一定比例的孩子在治疗后仍会复发。复发会导致极可怕的后果，而令人沮丧的是我们仍然没能完全阐明复发的原因。这项研究让我们得以了解细胞层面的状况，为未来治疗BCP-ALL带来希望。”
翻译：安君
审校：赵冰莹
引进来源：英国伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon，UCL）
本文来自：中国数字科技馆
