非小细胞肺癌除了常见的EGFR19、21突变、ALK融合外，还有很多罕见的基因异常，虽然具体某个罕见基因的患者数量很少，但不同罕见基因患者汇集起来数量就不少了。对于这些数量不少的患者的治疗，近年已经有很大的进步，很多靶向药已经进入临床或获批上市，但一些罕见基因异常依然没有靶向药可用，这些罕见基因异常除了化疗外还能不能接受免疫治疗呢?
目前非小细胞肺癌的罕见基因异常主要包括各种罕见EGFR突变、ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET异常、HER2异常以及NTRK融合，不同基因异常的化疗疗效各有不同。
图一罕见基因异常免疫治疗疗效汇总
01罕见EGFR突变罕见EGFR突变非常庞杂，基本上除19dl和LR这两个常见原发EGFR突变外都算罕见EGFR突变，主要包括EX、GX、SI、LQ以及20ins。
由于EGFR突变免疫治疗效果差，因此多数免疫治疗研究排除了EGFR突变患者，因此EGFR突变的免疫治疗研究较少，罕见EGFR突变的免疫治疗研究则更少。目前只有一些小样本的回顾性研究和个案报道。
TadaakiYamada等人的回顾性研究，从日本6个研究中心纳入27例EGFR突变患者，其中4例为GX，3例20ins，其余为常见EGFR突变。结果罕见EGFR突变患者接受免疫治疗（单药O药或K药）的客观缓解率（ORR）达57%，疾病控制率（DCR）达71%，而常见EGFR突变的ORR仅为7%，DCR为35.7%。罕见EGFR突变患者的中位无进展生存期（PFS）为天，而常见EGFR突变患者的中位PFS为50天。
另据杨广健等与肺腾助手合作的真实世界研究，接受免疫治疗的中国EGFR20ins患者（10例）中，联合治疗的患者无进展生存期在1.5-6.7个月，单药治疗的患者则为1.7-2.3个月。
目前的证据提示GX和20ins接受免疫治疗可能有一定的疗效，这可能与罕见EGFR突变的肿瘤突变负荷（TMB）水平比常见EGFR突变要高相关。XudongShn等人的研究显示，中国罕见EGFR突变肺腺癌的中位TMB水平为6.14Muts/Mb，显著高于常见突变肺腺癌的中位TMB水平（4.84Muts/Mb,），但仍显著低于EGFR野生型肺腺癌（7.26Muts/Mb）。而在肺鳞癌中，罕见EGFR突变的中位TMB水平显著高于常见EGFR突变，与EGFR野生型肺鳞癌无统计学差异。
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02ROS1融合ROS1融合免疫治疗研究极少，回顾性的IMMUNOTARGET研究中单药免疫治疗7例ROS1融合患者的ORR为17%，有83%的患者疾病进展，有42.9%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），未有PFS和总生存期（OS）的报道。不推荐ROS1融合患者接受单药免疫治疗，ROS1融合免疫治疗仍需更多研究以了解哪些患者才能获益。
03RET融合多数研究认为RET融合接受免疫治疗疗效不佳。
欧美十国的回顾性IMMUNOTARGET研究中单药免疫治疗16例RET融合患者的ORR仅6%，75%的患者疾病进展，43.8%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），中位PFS为2.1个月，12个月PFS率仅7%，中位OS为21.3个月。
法国多中心回顾性的GFPC01-研究中单药免疫治疗9例RET融合患者的ORR为37.5%，DCR为62.5%，中位PFS为7.6个月，12个月PFS率26.7%，中位OS未达到，12个月OS率为88.9%。
JoshuaK.Sabari等人的回顾性研究纳入74例RET融合患者，中位TMB为3.3Mt/Mb，显著低于未经选择的一般非小细胞肺癌（5.7Mt/Mb）。有13例患者接受了免疫治疗，均为单药治疗，结果ORR为0，中位持续治疗时间仅为1.4个月，高TMB或高PD-L1表达均与免疫治疗疗效无关。接受免疫治疗患者的中位OS与未接受免疫治疗的患者无统计学差异（18.2vs17.9月,p=0.6）。
AparnaHgd等人的回顾性研究，纳入95例RET基因异常肿瘤患者，其中34例为RET融合，36例为RET基因点突变。在29例非小细胞肺癌中27例为RET融合，2例为RET基因点突变。研究结果显示，在非小细胞肺癌患者中，非免疫治疗的中位至治疗终止时间（TTD）较免疫治疗有延长趋势，但无统计学差异(9.3vs3.4月p=0.16)。在总体人群中，RET基因点突变患者接受非免疫治疗的中位TTD相比免疫治疗显著延长(31.9vs5.6月,p=0.)，而RET融合患者接受非免疫治疗的中位TTD较免疫治疗有延长趋势，但无统计学差异(8.3vs3.2月,p=0.24)。非小细胞肺癌和RET融合患者中，非免疫治疗与免疫治疗的TTD无统计学差异可能是因为研究中非免疫治疗未包括新近获批的高选择性RET靶向药。
目前RET融合免疫治疗仍缺乏足够的疗效，不推荐RET融合一线单药免疫治疗。
04BRAF突变BRAF突变接受免疫治疗的疗效似乎比EGFR突变好一些，与一般未经选择的非小细胞肺癌相似，吸烟的BRAF突变患者免疫治疗效果可能更好。
欧美十国回顾性的IMMUNOTARGET研究纳入43例BRAF突变患者，其中VE突变为16例，18例为其他突变，结果单药免疫治疗BRAF突变的ORR为24%，46%的患者疾病进展，40.5%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），中位PFS为3.1个月，12个月PFS率为18%，中位OS为13.6个月。吸烟的BRAF突变患者接受免疫治疗中位PFS相比非吸烟的患者显著延长(4.1vs1.9月,P=0.03)。VE突变患者接受免疫治疗的中位PFS相比其他BRAF突变有缩短趋势(1.8vs4.1月,P=0.20)，可能与VE突变吸烟比例低有关。
法国回顾性研究GFPC01-纳入26例BRAFVE突变和18例非VE突变患者。结果BRAFVE突变接受单药免疫治疗的ORR为26%，中位PFS为5.3个月，12个月PFS率为39.1%，中位OS为22.5个月。非VE突变接受单药免疫治疗的ORR为35.3%，中位PFS为4.9个月，12个月PFS率为24.6%，中位OS为12个月。
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05MET基因异常MET基因异常主要包括MET突变和MET扩增，MET外显子14跳跃突变多数研究认为不能从免疫治疗受益，而MET基因扩增则有可能从免疫治疗获益。
欧美十国回顾性的IMMUNOTARGET研究纳入36例MET基因异常患者，其中MET扩增13例，MET外显子14跳跃突变23例。MET基因异常患者接受单药免疫治疗的ORR为16%，50%的患者疾病进展，36.4%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），中位PFS为3.4个月，12个月PFS率为23.4%，中位OS为18.4个月。MET外显子14跳跃突变和MET扩增患者之间的中位PFS无统计学差异。
法国回顾性研究GFPC01-纳入30例MET突变患者，接受单药免疫治疗的ORR为35.7%，中位PFS为4.9个月，12个月PFS率为22.2%，中位OS为13.4个月。
J.K.Sabari等人的回顾性研究，纳入例MET外显子14跳跃突变患者，可评估TMB的例患者，其中位TMB显著低于未经选择的一般非小细胞肺癌患者。有24例患者接受了免疫治疗，其中22例为单药治疗，2例为PD-1单抗联合CTLA-4单抗，结果ORR为17%（4例），3例为单药治疗，1例为联合治疗。中位PFS仅为1.9个月，中位OS为18.2个月。最特别的是，对免疫治疗有反应的MET外显子14跳跃突变患者没有一个是高TMB的，也很少是高PD-L1表达。
A.Kron等人的回顾性研究纳入例MET扩增患者，超过80%有共突变，而59例MET外显子14跳跃突变患者中，42.4%有共突变。MET扩增患者患者中高基因拷贝数（GNC）与高TP53突变率相关(GCN4:58.2%;GCN≥10:76.5%)，以及与低KRAS突变率相关(GCN4:43.2%;GCN≥10:11.8%)。GCN≥10的患者中位OS与GCN10相比显著缩短（4vs12月）。
MET扩增的患者接受免疫治疗的中位OS相比化疗显著延长（19.0vs.8.0月;p0.)。而MET外显子14跳跃突变患者接受免疫治疗和化疗的中位OS无统计学差异。
总的来说MET外显子14跳跃突变免疫治疗无获益，而MET扩增似乎有可能从免疫治疗获益。
06HER2突变HER2基因异常主要包括HER2突变和HER2基因扩增，目前HER2基因异常的免疫治疗研究主要集中在HER2突变，不同研究结论不一，疗效最好的研究中HER2突变接受免疫治疗的疗效与未经选择的一般非小细胞肺癌相似。
欧美十国回顾性的IMMUNOTARGET研究纳入29例HER2外显子20突变患者，接受单药免疫治疗的ORR仅7%，67%的患者疾病进展，39.3%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），中位PFS为2.5个月，12个月PFS率为13.6%，中位OS为20.3个月。吸烟的HER2突变患者中位PFS相比非吸烟患者更长（3.4vs2月，P=0.04）。
法国回顾性研究GFPC01-纳入23例HER2突变，接受单药免疫治疗的ORR为27.3%，中位PFS为2.2个月，12个月PFS率22.9%，中位OS为20.4个月。
07罕见基因异常需要更多研究单个罕见基因异常患者数量少，因此多数研究样本量较少，也缺乏对照组，研究结论经常矛盾，因此我们需要更多罕见基因异常患者参与到研究中来，为罕见基因异常的治疗和新药研发提供更多的数据，以便为患者找到最适合的治疗路径。如果您是罕见基因异常患者欢迎扫描下方
