北京最好治疗白癜风医院 http://www.bdfyy999.com/撰文：拉基推荐度：?????亮点1、卷积神经网络的深度学习常被用于癌症组织学中的组织分割或检测单个肿瘤类型中限定使用案例中的分子变化，但研究者们在泛分子泛癌方法中使用深度学习，建立一个“一站式”工作流程。2、如果能使用更多的数据集进行训练，该方法有望能改善目前癌症分子靶向治疗的工作流程。3、该方法可以在移动硬件上实现，有可能实现针对个别患者的个性化癌症治疗的即时诊断。JakobNikolasKather等人在杂志NATURECANCER上发表了文章《Pan-cancerimage-baseddetectionofclinicallyactionablegeneticalterations》。研究者们使用深度学习可以直接从常规组织学中推断出广泛的基因突变、分子肿瘤亚型、基因表达标记和标准病理生物标记。研究者们开发、优化、验证并公开发布了一站式工作流程，将其应用于多名肿瘤患者的组织切片。他们的研究结果表明，一个单一的深度学习算法可以从常规组织学数据中预测可以采取治疗措施的突变。该方法可以在移动硬件上实现，有可能实现针对个别患者的个性化癌症治疗的即时诊断。肿瘤的分子改变可引起肿瘤细胞及其微环境的表型改变，常规的组织病理学切片可以反映这种形态变化。癌症的精确治疗依赖于通过分子生物学检测诊断出的基因突变。由于高周转时间、组织使用和成本，这些测试可能成为肿瘤学工作流程中的瓶颈。临床指南建议对大多数晚期实体瘤患者进行肿瘤组织的分子检测。然而，在大多数肿瘤类型中，常规检测仅只能检测出少数突变，如KRAS、NRAS、BRAF突变和微卫星不稳定性（MSI）。虽然新的研究发现越来越多的分子特征具有潜在的临床相关性，但例如测序等分子分析会大大增加目前的诊断工作流程的负荷。苏木精和伊红（HE）染色的组织学图像随处可见，研究者们假设这些常规图像包含有关已建立的和候选的生物标志物的信息，因此可以用于快速预筛选，潜在地减轻了分子分析的负担。为了验证这一点，研究者们开发、优化并验证了一种直接从组织学图像确定分子特征的深度学习算法。研究者们收集单个肿瘤类型的大量患者队列，将每个队列分为三组进行交叉验证（图1a）。整个幻灯片图像被细分成64个小的图像库，用于深度转移学习（图1b）。研究者们选择预测结直肠癌微卫星不稳定性（MSI）作为临床相关的基准任务，并采用不同的常用深度学习模型，选取了一个大的超参数空间。“inception”和“resnet”网络结构表现明显优于“densenet”和“shufflenet”体系结构，后者在较短的训练时间内实现了高精度。针对移动设备对Shufflenet架构进行了优化，使得这种深层神经网络结构对于分散式即时图像分析或实现直接显微镜中分析更具吸引力。研究者们对TCGA-CRC队列中N=名患者进行了shufflenet训练，并在DACHS队列中的N=名患者上验证了该方法，AUC达到0.89[0.88；0.92]（图1d）。这比该数据集中以前的最佳性能0.84有了显著的改进。随后，研究者们利用他们构建的模型对乳腺癌的全过程标准分子病理特征进行了检测，这在实际中常以免疫组织化学作为检测标准：雌激素[ER]和孕酮[PR]受体状态和HER2状态仅从组织学就可高度显著地检测到，在患者三倍水平交叉验证中，AUCs达到0.82（图1e）。在优化了用例中的方法后，研究者们将其应用于TCGA参考数据库中十种最常见实体瘤类型的多名患者。他们的目的是预测患病率超过2%并至少影响4名患者的所有临床或生物学相关的突变。候选突变列表还包括FDA批准的药物针对的所有点突变。研究者们发现在多种主要癌症类型中，点突变的基因型可以直接从图像中预测出来。例如，在肺腺癌（TCGA-LUAD8，N=例患者）中，TP53突变状态（AUC0.71，图2a）和EGFR突变状态（AUC0.60）的AUCs显著，这可通过临床批准的治疗来确定。同样在结肠癌和直肠癌（TCGA-COAD和TCGA-READ27，N=例患者）中，标准治疗基因生物标记物BRAF（AUC0.66）和KRAS（AUC0.60）也可显著检测到，以及与肿瘤侵袭性相关的致癌驱动突变，包括CDC（AUC0.70，图2b）。在其他肿瘤类型中，如黑色素瘤（TCGA-SKCM12，N=例）或肺鳞状细胞癌（TCGA-LUSC9，N=例）中很少检测到突变。肺鳞状细胞癌以其分子诊断困难、分子靶向或基因靶向治疗方案较少而著称。因此，肿瘤组织形态学与突变没有很好的相关性。在胰腺癌（TCGA-PAAD10，N=例患者）中，确定KRAS野生型患者具有很高的临床相关性，因为这些患者是靶向治疗的潜在候选者。最后，在前列腺癌（TCGA-PRAD11，N=例）中，检测到组织学上的靶向突变——最显著的是PIK3CA，AUC为0.75。此外，与前列腺癌免疫逃逸相关的CDK12的AUC为0.71。这些数据表明，深度学习可以直接从组织学上检测多种常见肿瘤的靶点突变和潜在靶点突变。接下来，研究者们将其应用到除了单个突变之外的更广泛的分子特征，他们选择具有已知生物学和潜在临床意义的特征，这些特征目前还不属于大多数实体瘤的临床指南。这类特征的一大类是CD8阳性淋巴细胞、巨噬细胞、增殖、干扰素γ（IFNg）信号和转化生长因子β（TGFb）信号的免疫相关基因表达特征。这些生物学过程与癌症治疗的反应有关，包括免疫治疗。在组织学图像中检测它们的形态相关性可以促进更细致的治疗策略的发展。的确，在肺腺癌中增殖巨噬细胞浸润和t淋巴细胞浸润的特征在的图像中可以明显检测到（图3a）。类似地，在结直肠癌（图3b）、乳腺癌（图3d）和胃癌（图3d）中也可以检测到这些生物标记物。另外，在胃癌中，他们进一步研究了干细胞特性(stemness)的特征，这在图像中是高度可检测的(曲线下面积0.76，图3d)。最近的研究已经将肿瘤分为综合性的“免疫亚型”，但这种分类系统同样依赖于临床上无法获得的深层分子特征。研究者们发现他们的方法可以检测这些免疫亚型，在肺腺癌中AUC高达0.75（图3a），在结直肠癌中AUC高达0.72（图3b），在乳腺癌中AUC高达0.71（图3c）。总的来说，这些发现表明，可量化的分子分析的免疫过程是也可用基于深度学习的组织学图像分析。总之，他们的研究结果证明了基于图像的泛癌症深度学习测试的可行性。他们展示了一个统一的工作流程在多个临床相关场景中产生可靠的高性能。与传统的基因检测方法相比，他们的方法能够对基因型的空间异质性进行详细的预测，而这在肿瘤组织的分子体检测中是不可能的。这种可视化的一个例子如（图4a-g）所示：仅基于结直肠癌的常规组织学图像（图4a），深度学习分类器以高概率正确预测CDC27突变状态（图4b-c）和一致分子亚型（图4d-g）一旦性能超过之前的测试，基于图像的基因分型可以用于明确测试，具有简化临床工作流程的潜力。该方法的一个局限性是某些分子特征的AUC值较低，但在每个肿瘤类型多达名患者的较大队列中进行再训练可能会有所提高。另一个局限性在于，对于非常不平衡的特征（稀少的分子特征），AUC估计的不确定性很高。因此，在临床实施之前，多中心验证是必不可少的，需要协作。总之，他们研究结果表明，深度学习可以持续地解开广泛可用的组织学图像中的休眠模式，潜在地改善目前癌症分子靶向治疗的工作流程。作者介绍JakobNikolas医院内科科学家，专业是内科和胃肠道肿瘤学。作为课题组组长，他专注于癌症免疫治疗生物标志物的深度学习。曾发表《DevelopmentofAI-basedpathologybiomarkersingastrointestinalandlivercancer》、《Circulatinglevelsofsolubleurokinaseplasminogenactivatorreceptorpredictout
