有性生殖个体的减数分裂过程伴随着基因的交叉互换及重组,保证了生殖细胞的遗传多样性。减数分裂重组主要源于进化保守蛋白SPO11在由PRDM9特异DNA结合区决定的重组热点区产生的程序化的DNA双链断裂(DSB),而这些DNA双链断裂(DSB)在同源染色体之间的交叉(CO)互换或非交叉(NCO)互换的过程中得到修复。修复过程中会产生异源双链DNA,异源双链DNA碱基错配矫正片段具有明显的GC偏好性。相应的,说明基因交换对基因组的GC组成起着关键作用,同时对基因突变的偏好性以及分化时间的估算也具有潜在的影响,可能偏离等位基因频率增加隐性等位基因的疾病负担。
近日,来自冰岛的Kong.A等研究人员在《NatureGenetics》期刊上发表了一篇标题为:“Therateofmeioticgeneconversionvariesbysexandage”的文章,对不同性别和年龄的人减数分裂时基因交换进行了研究,揭示了性别和年龄对基因交换的发生及GC组成都有一定的影响。
这项研究分别利用了来源于冰岛的人的家庭组的SNP芯片数据和全基因组测序数据,参照Williams()的方法设计对减数分裂过程中的基因交换进行检测,共发现了由基因交换产生的SNP3,个和indel61个,GC偏差为67.6%,并分别估算出snp和indel非交叉(NCO)基因交换发生的比率(G)为7.0个和5.8个交换每代每Mb。
研究发现女性的NCO基因交换发生的频率(G)比男性的G高出2倍左右,但是在精母细胞DSB区和染色体交叉重组热点区父源的NCO基因交换发生的频率(G)比母源的要高,很可能是由于女性更容易产生长片段基因交换事件;由于端粒附近具有高GC结构,在靠近端粒时G会提升,距离端粒越远G越低,与交叉重组的发生规率类似。
之前有报道女性的减数分裂中交叉重组的发生率会随着年龄有一定的上升,而男性中则不存在;在本研究中发现女性G会随着年龄上升而有一定的增长,同而男性中未检测到上升,研究人员认为可能是由于随着年龄增长由于伤害诱导DSB,检查机制缺陷,姐妹染色单体之间缺乏凝聚蛋白不能聚合,聚合修复不能同步等因素致使卵母细胞终变期不分离而导致的退化引起的,是否与高龄产妇的染色体的非整倍性的风险激剧增加关联尚待验证;而高龄产妇的男性DSB区、交叉重组热点区或高GC区的非交叉(NCO)基因交换发生的比率(G)却很少发生增长,预示着女性交叉重组事件发生频率随年龄增长可能归因于复杂的基因交叉互换(CCO)事件。研究发现CCO发生频率比NCO大,同样具有GC偏好性以及随着母亲年龄的增长而增加,并且大部分的CCO基因交换都是母源,说明与NCO一样CCO也是在母传过程中更易发生。
PRDM9高GC结合基序可能会导致母源NCO基因交换区GC含量随着年龄降低,预示着不同年龄的孕妇NCO基因交换产生的机制有所不同;鉴于大部分父源NCO事件的片段都很短,父源复杂的交叉基因互换CCO事件则很少发生;母源NCO事件片段则趋向长和复杂;研究人员认为是由于长短NCO事件相关的生物学机制的不同,从而引起母源和父源基因交换的差异。
由于平均每代基因交换数与突变数近似,而突变具有AT偏好性;研究人员认为可能是女性随年龄而增加的具有GC偏好的基因交换正好被男性随年龄而增加的具有AT偏好的基因突变所抵消了,从而维持了人类基因组碱基的平衡。
名词解释
减数分裂:有性生殖的生物性母细胞成熟、形成配子的过程中染色体数目减半的一种特殊分裂方式。
非整倍性:是指正常的染色体中,丢失或添加了一条或几条完整的染色体。
端粒:是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构,作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。
注:英文原文可点击“阅读原文”查看下载
点击以下题目即可阅读相关文章:
如何利用疾病流行率检测出被ClinVar错误分类的变异?
ACMG:基因变异解读标准和指南(中文全版)下载(推荐)
如何写出一篇完美的临床基因检测报告
这一篇文章足够让你全面了解林奇综合征(一)
这一篇文章足够让你全面了解林奇综合征(二)
这一篇文章足够让你全面了解林奇综合征(三)
CCTV和云健康科普频道:你不知道这些就out了
你真的会研究乳腺癌吗?
希望这些遗传名词没有把你搞晕
真基因?假基因?全基因组测序来鉴定真假
关于癌症的N个为什么之科普篇
关于癌症的N个为什么之基因组学
关于癌症的N个为什么之投资机会