华法林治疗窗口窄，个体间剂量需求差异大是不争的事实，其主要原因之一便是基因型的差别。年，美国FDA开始推荐在使用华法林之前做基因检测。然而，前期开展的大规模临床试验在华法林基因检测是否能够带来临床获益的问题上存在争议：来自美国的COAG研究(1)未发现基因检测对于调整INR（InternationalNormalizedRatio）的改善作用,但是欧洲的EU-PACT研究（2）却证明基因检测对于INR值控制有指导意义。因此，基因检测对华法林用药剂量的指导作用仍待商榷。最近，来自美国华盛顿大学的Gage教授牵头的多中心随机对照试验（GIFT研究）（3）专门就基因检测是否能够指导华法林用药剂量做了研究，结果证实，在使用华法林前进行基因检测能够将患者的不良事件减少27%。该研究于年9月发布在JAMA杂志上，我们特邀请医院心内科的药物基因组学专家尹彤教授为该研究做详细解读。
△尹彤教授
医院心内科、老年心血管病研究所研究员，医学博士；主攻药物基因组学在心血管个体化用药中的应用。目前承担国家、军队和省部级课题6项，大规模临床研究4项，获军队医疗成果二等奖1项，主编国内首部《心血管系统疾病和药物基因组学》专著1部，副主编专著1部，参编专著4部。发表各类学术论文余篇，其中SCI收录论文40篇，最高引用余次。
Q：相较以往同类试验，您认为本次试验有哪些改进和特点？
尹彤教授：
Gage教授牵头的GIFT（TheGeneticInformaticsTrial）研究是基于髋关节或膝关节置换术的患者应用华法林预防静脉血栓栓塞症（VTE）的一项多中心临床随机对照试验。该试验将患者随机分为基因指导用药组与临床指导用药组，并在开始用药的1~11天进行全程用药指导，目标INR值为1.8（1.5-2.1）或2.5（2.0-3.0）；观察的主要终点事件包括：30天内主要出血事件，30天内INR≥4的比例，30天内死亡事件以及关节置换术后60天内有症状或无症状VTE的比例。
与之前的COAG（n=）与EU-PACT(n=)研究相比，GIFT研究规模更大，总计纳入了例患者（年龄≥65岁），其中基因指导组例（50.4%），临床指导组例（49.6%）。整个试验从年开始启动，华法林治疗随访90天，最后一位患者的随访于年10月完成。从患者的纳入情况与随访时间来看，所观察到的数据更具说服力。并且，本次基因指导用药时间长达11天，而COAG研究仅4天，EU-PACT研究为5天；从用药指导时间来看，延长基因指导用药时间可以有效的提高4-28天内的华法林治疗期间INR值在目标范围内的时间百分数（Figure4）。
GIFT研究采用的基因指导模型较前期研究纳入了更多的基因型，除了VKORC1*2(-GA),CYP2C9*2(CT),CYP2C9*3(AC)基因型外,还将CYP4F2*3(VM,GA)基因的检测结果代入华法林剂量计算公式，使得对华法林剂量的指导更加准确（Table2）。由于华法林剂量的基因指导模型在VKORC1和CYP2C9基因型高发的人群中（例如：白种人和亚洲人）优势更显著，因此本研究主要选择了白种人（占91%）作为研究对象，避免了前期COAG研究中因纳入较高比例的黑种人（占27%）所导致的选择性偏倚。
GIFT研究不仅仅将INR值在治疗目标范围内的时间百分数作为终点事件，还首次纳入了临床联合终点事件（主要出血，死亡，VTE等）作为一级观察终点事件，用于评估基因型指导华法林治疗的临床意义。本研究随机选择了多例接受关节置换术的老年患者（≥65岁）作为研究对象，为观察上述临床联合终点事件的发生提供了可能。
总之，本次试验将前几次试验存在的局限和问题都重新进行考虑，发现了基因检测指导用药的临床价值所在，具有一定的参考意义。
Q：您认为GIFT研究最主要的发现有哪些？
尹彤教授：
GIFT研究在美国6个研究中心同时进行，在随机入组的例患者中，最终有例患者（基因指导组例，临床指导组例）接受了华法林治疗并完成随访。该试验的主要发现包括，基因型指导华法林剂量相较于临床指导剂量更加能够预防临床不良事件的发生；在基因指导组中，有10.8%的患者发生至少一项主要终点事件，而临床指导组中，有14.7%的人群发生至少一项主要终点事件。相比传统临床指导华法林剂量，基因检测后指导华法林的用药剂量，可以使主要终点事件相对危险度降低27%（p=0.02）：其中主要出血事件降低76%，INR≥4人群比例降低29%，VTE的风险降低15%（Table3）。
并且，高风险人群（是指基于基因指导模型和临床指导模型计算所得的华法林剂量差异值至少为1mg/d的患者）更能从基因检测中获益，其INR在目标范围内时间百分数的改善情况为7.0%(95CI，3.4%-10.6%)。（Figure5）。
Q：本次研究对于华法林的个体化用药带来哪些启示？
尹彤教授：
GIFT研究证明了基因检测对于华法林药物治疗剂量的指导作用，为临床药物的个体化使用提供了有利依据。GIFT研究纳入的患者均来自临床不良事件发生率相对较低的高级别医疗中心，因此可以推测，基因检测对于临床不良事件医院而言可能获益更大。本研究从华法林用药之初便开始进行基因检测指导用药，所以INR值调整的较好；那么在临床应用中，我们也需要考虑在华法林应用之初就通过基因检测指导用药，这种方法要比应用固定起始剂量和凭临床医生经验调整剂量更为准确方便。
尽管美国FDA和欧盟药品管理局（EuropeanMedicinesAgency）批准使用基因筛查指导用药，我国也批准了一些药品基因检测试剂盒的生产和临床应用，但目前仍未广泛应用。其中除了医保，成本，法规等问题外，循证医学证据的缺乏是制约基因检测指导临床用药的主要障碍。GIFT研究为基因检测指导华法林抗凝提供了有力的支持证据，尽管新型口服抗凝药已经广泛应用，但是新药价格昂贵，存在术后出血风险以及禁忌症（如：肾功不全）等问题，华法林仍然在临床发挥重要作用。因此，个体化衡量华法林的临床获益和风险依然十分重要，药物基因组学指导华法林的个体化用药大有助益。
参考文献:
1.KimmelSE,etal.NEnglJMed.;(24):-.
2.PirmohamedM,etal.NEnglJMed.;(24):-.
3.GageBFetal.JAMA.;(12):-.
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