我们通常学习的医学教科书往往只提供一种疾病的典型临床症状，而在临床实践中每个疾病的诊治都有可能是具有挑战性。这是因为疾病的变化和进展以及寻求医疗帮助的时间不同，多数病人的临床症状是非典型的表现。随着新的基因组技术的临床广泛应用，一方面可以发现人类新的致病基因，而更多的是对已知的单基因疾病的非典型临床症状或新的临床症状的做进一步理解。由于许多出现许多新的表型，表型扩展的现象（phenotypeexpansion）也正变得越来越普遍。
单基因病的临床异质性
单基因病的临床异质性是当一个基因的缺陷可以导致不同种类的临床表型，影响病人的基因突变的基因型和临床症状相关性不明确，会为医生和患者造成极大的诊断不确定性。由于串联质谱的临床应用，对于一些遗传代谢性疾病会有灵敏度高的代谢产物的生成，会对这一类代谢性单基因疾病有直接临床指导意义。但是大部分的单基因病是缺乏这种异常代谢产物和基因型的关系，也为临床医生提出在诊断和治疗方面极大的挑战。例如，电压控钠离子通道（SCN4A）基因突变相关性的疾病也可以多种临床形式表现出来，如低血钾性周期性麻痹，高血钾性周期性麻痹，钾离子相关性周期性瘫痪、先天性副肌强直、微管聚集性肌病，先天性肌无力综，等等。然而，对于这些临床表现已经很复杂的单基因病，新的临床症状和表型还是被不断的发现。这样由于病人的症状的复杂性，能否准确确定疾病的基因缺陷也是一项具有挑战性的工作。
同一类疾病的基因异质性
像影响遗传代谢性的糖原合成及分解的糖原贮积病，患者的初期临床表现通常是间歇期酮症性低血糖，一部分可以有肝功能异常包括肝酶异常、肝肿大等，另外一部分患者有异常肌肉功能的表现，导致运动不耐受，肌肉无力和痉挛等。依靠明确的分子诊断是病人个性化管理和治疗的关键，但是之前需要依赖创伤性的肝脏或肌肉活检进行生化方法和免疫组化检测和诊断，在临床上会有一定的局限性和不确定性。现已知与有16个以上的基因是与糖原贮积病的症状有关。如果用传统的一代测序的方法进行分子诊断，将很难全面地位患者进行分析，有可能造成漏诊或误诊。最近的临床研究表明，如果选用合理的高通量测序方案，辅以严格的临床检测流程，可以达到65%的临床确诊率。遗传性神经肌肉疾病也是遗传异质性相当高的一系列疾病，现在已经明确遗传性神经肌肉疾病可以与几百种相关基因相关。最近的临床研究对个神经肌肉疾病相关的基因进行临床级别的高质量的检测，可以达到83%的确诊率。
基因突变谱的异质性
一种单基因疾病的临床的表型不但随着病情的发生阶段而不同，而且也与引起疾病基因的突变类型有关。致病性的基因突变类型大致可以包括，有一个或几个核苷酸的变化的点突变（SNV）或多个核苷酸的变化引起较大的区域的拷贝数突变（CNV）。对于一个单基因的疾病，临床医生不但需要熟知这个疾病的不同临床症状表现对病人进行治疗和处理，也需要了解引起这个疾病基因的结构和相应的突变谱。为了获得一个单基因病的基因的完整的突变信息，可以采取分步检测和排除的方式，只有这样才能提高检测的阳性率，同时为病人减轻经济负担。在目前来讲，一个相对全面的分子诊断项目可以同时进行点突变和拷贝数变异的检测是已经在临床中进行应用了。
单基因病的基因诊断技术进展及展望
随着全基因组芯片和高通量测序在临床分子诊断领域的广泛应用，这些新的诊断技术在临床基因诊断实验室得以广泛应用。但是这些新技术无疑也会有相应的不足之处，以杂交捕获方法，因为某些基因组区域的结构和化学组成不同，不少关键基因的测序覆盖程度是不均匀或是没有覆盖，这种情况会照成检测结果的假阴性。另外在假基因和同源性很高的基因组区域，会有异常的高覆盖情况，也会容易引起结果的假阳性。测序化学相关的错误和分析算法的偏差也需要在临床验证实验时进行考虑。建立一个满足“临床标准”工作流程和相应的算法是一个非常具有挑战性的任务，最近的文献发现现有开放源码的生物信息学分析软件包对于变异的低符合率也要引起我们足够的警觉。
在临床基因诊断工作中，我们目睹了分子诊断的快速发展。新的基因组技术的可以提高诊断率，减少所需的时间和成本，以疾病表型为主的基因检测项目和全基因组测序的会更加普及应用，也为精准医疗的奠定基础。
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