为什么人们如此关注基因编辑技术

一、什么是生物学?

也许大家对这个问题不屑于回答。接受过9年义务教育的人,都学过生物学。也就是说只要你不是文盲,就大概率地学过生物学!

按照经典的定义,生物学(Biology)是研究生物的结构、功能、发生和发展的规律,以及生物与周围环境的关系等的科学,是自然科学中的六大基础学科之一。简言之,生物学就是有关生物的科学,或者关于生命的科学。

如果我再追问:那什么是生物呢?这也难不倒今天的大多数人:具有生命的个体就是生物。

那么生命又是什么呢?这个问题看似简单,其实很难回答。我们中的任何一个心智正常的人都能凭着直觉立即判断出自然界中的哪些东西是有生命的,是生物;哪些不是生物,是没有生命的。然而,要对“生命”下一个所有人都接受的定义却非常困难。正因如此,我们只能对什么是生命进行一些简单的概述:总的来说,生命是物质的一种运动状态:一个物体具有生命时,它就处于与死亡相对的一种状态;具有“生命”的物体都有一些基本的共同特征:如除病毒外多数具备生长的能力、具有对外界刺激作出相应反应的能力,所有生物都具备繁殖后代的能力,具有遗传变异以及进化的能力,等等。

好在如果你不以研究“生命是什么”这样一些非常基础的科学/哲学命题为职业,就不需要弄得那么清楚究竟如何对生命下定义才是最科学、最能被所有人接受。对于学生而言,只要你能按照教科书中的描述背出来,写在答题纸上,也基本上不会在考试中扣分。至于生活中,只要凭着直觉,你就能八九不离十地准确判断出哪些东西是生物,哪些不是。

但对于一个生物学家来说,最重要的当然不是背出教科书中的那段文字,而是要准确地理解生物学的本质是什么。生物专业的人都应该听说过著名遗传学家杜布赞斯基的一句名言:“若无进化之光,生物学毫无意义”(Nothinginbiologymakessenseexceptinthelightofevolution)。这句名言点出了生物学的本质:以达尔文进化论为理论基础的、关于生物的知识就是生物学。那些不以进化论为指导的,即便研究的对象、问题、内容与生物/生命相关,也不能称之为“生物学”。这就是为什么我们将达尔文之前研究生物的学者称为博物学家,而不是生物学家的原因。

因此,准确地说,生物学是指以达尔文的进化论作为理论基础和指导思想,从而研究生物的分类、生命的运动规律、生物与环境的相互关系的科学。

二、生物遗传具有物质本性

达尔文发表了他的巨著《物种起源》,标志着进化论的诞生,同时也标志着生物学这门自然科学中的基础学科的诞生。然而,自从达尔文开始孕育进化论的学术思想,直到他去世,即便生物进化的学术观点得到了学术界和社会的广泛认同,他都一直被一个问题困扰,那就是生物的变异究竟是如何传递给后代的?不能科学地回答这个问题,达尔文小心翼翼且辛辛苦苦构建起来的有关生物进化的学术观点将变得不堪一击!因为生物进化可以简单地理解为通过自然选择而优胜劣汰,从而推动物种不断演化的过程。如果选择出来的优秀个体不能将优良性状传递给他的后代,自然选择也就失去了意义,达尔文的整个学术观点也就因而不成立。

为了回答这个问题,达尔文从贝格尔号环球航行回到英国以后,就一直在进行秘密的探索与研究。不幸的是,由于这个问题的复杂性大大超越了当时绝大多数科学家的知识范围和理解能力,直至去世,达尔文也没弄清楚其中的奥秘。

极具讽刺意味的是,作为剑桥大学神学专业的高才生,出于对自然的热爱,和执着的探索与思考精神,达尔文经过了环球航行后却得出了与《圣经》记载相反的、关于生物进化的科学结论。从此,达尔文抛弃了对上帝的信仰而变成了一位无神论者。为了回答他自己提出的进化论中有关生物变异是如何传递的这个事关其学术思想能否站得住脚的科学问题,达尔文一直深居简出,并在其居所几十年如一日地坚持着科学探索与实验,试图为其学术思想的这个最严重的漏洞打上补丁。然而,由于种种原因,达尔文至死也未能如愿以偿。

同样极具讽刺意味且不幸的是,与达尔文同时代还有一位同样具有一颗聪慧的大脑的人,由于生活所迫而进入了教堂,做了一位神职人员,这个人就是孟德尔。孟德尔天资聪颖,但却不幸地出生在一个穷困家庭。他的父母虽然认识到了儿子的非凡才智,却迫于生计,也是为了让儿子的聪明才智能得以为社会做出应有的贡献,决定将小孟德尔送进教堂,接受教会的资助,以便让其有机会接受相应的教育。

虽然孟德尔因此不得不成为神职人员,但他自始至终对自然科学抱有强烈的兴趣爱好。当孟德尔阅读了达尔文的著作后,也敏锐地意识到,如果不能弄清楚生物性状的遗传变异规律,达尔文的学说能否成立将受到严重挑战。为此,孟德尔在他任职的修道院进行了豌豆的杂交试验,并得出了大家耳熟能详的分离规律和自由组合规律。

孟德尔故事的讽刺性就在于,一位神职人员通过其开创性的实验和缜密的思维,为另一位为了推翻上帝的观点而创立的学说提供了科学依据!孟德尔的发现不仅准确地预测了性状在后代中的传递规律,而且还以坚实的实验数据证明,生物性状的遗传是受某种神秘物质控制的,孟德尔将其称为“遗传因子”。

有了孟德尔的发现,在后来数位科学家不懈的努力下,人们终于发现,被孟德尔称作“遗传因子”、后来被丹麦遗传学家约翰森改称为“基因”的、控制生物性状遗传变异的东西其实就是核酸。准确地说,除少数病毒外,其余的生物都是以脱氧核糖核酸,也就是大家熟知的DNA作为遗传物质的。再后来(年),沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构,从而开启了分子生物学时代。从此,人们便不断地从分子生物学的角度重新审视一个又一个生命的奥秘,直至重组DNA技术的诞生,为利用生物技术的手段研究和利用生物开辟了广阔的前景。今天被炒得沸沸扬扬的转基因技术其实就是一种重组DNA技术。相对于传统的育种技术,重组DNA技术能使科学家更加精准地对生物的特定性状进行改变,从而使其更加符合人类的需求。

对DNA分子结构的解析,不仅为人们打开了探索生物遗传变异奥秘的大门,也让人们理解了遗传物质为什么是DNA,而不是其它的物质(如以前认为的蛋白质),因为DNA的结构和性质完全满足作为遗传物质的一切需求,例如:它能指导自身复制的特性与生物的生长和繁殖息息相关,结构和化学性质特别稳定保证了物种的稳定性,复制过程中能出现极低频率的错误又与生物进化密切相关,等等。

随着对DNA结构与功能的深入认识,科学家终于理解了DNA对生物性状的决定性作用:什么样的基因组也就决定了什么样的物种。科学家普遍相信,对人类而言,基因组不仅决定着一个人的外在形态特征,甚至决定了一个人的个性与行为特征、智力水平、健康水平与患病风险,等等。

基于这些认识,我们能大胆地预测:有朝一日,如果人类能准确地复制与合成某个物种的基因组,也就能准确地复制与合成该物种!理解了这一点也就明白了为什么DNA测序技术如此重要,甚至能颠覆以前的许多认识与做法。例如,测序技术的发展对生物多样性保护的理论与方法的颠覆。随着测序技术的不断进步,在对珍惜濒危物种基因组积累了足够多的认识后,将来完全可以通过人工合成的办法对已经死去的个体进行人工复制,从而实现起死回生!最近更是有了以纯化学手段全人工合成生命的尝试。

从达尔文抛弃宗教信仰,到人类独自合成生命,人类完成了从等待上帝拯救的角色到造物主的角色的转变,这是何其伟大的转变!

三、遗传变异是进化的源泉

进化是生命运动的基本规律。没有进化,也就没有地球上的生物多样性。正是由于进化,45亿年前在地球上产生的第一个类似于细菌的生物,最终演变出了形形色色、丰富多彩的生物世界,包括通天挺拔的水杉树和高度智能的人类,也包括能在黑夜发出幽幽荧光的菌类,等等。

根据达尔文的进化论学说,任何生物都有过度繁殖的倾向,而且生物个体数的增长是按照指数形式增长的,例如1变2,2变4,4变8,8变16的2的指数方式增长,等等。这种增殖方式必然使得自然环境最终成为限制生物个体数增长的因素,因为自然环境最终不可能提供足够的资源,以满足所有个体的生存之需。生物为了维持种族的延续,必然会以某种方式限制个体数的无限增长,这种方式就是生存竞争。

仔细揣摩一下其实不难发现,生存竞争、自然选择的进化规律其实暗含着以变异作为其前提条件。试设想,如果物种的所有个体之间没有任何差别,也就是说不同的个体均具有完全相同的性状和适应能力,那自然选择也就失去了意义,因为纯理论上来说,由于个体之间完全一致,并不存在任何差异,在经历一次大灾难的选择之后最可能的结果就是:要么所有个体都能成活,要么统统都死光。这样的结果并不能推动生物进化,因为所有个体都无差别地成活就没有所谓的选择,这显然无法解决过度繁殖引起的生存资源短缺的矛盾;所有个体都被淘汰就意味着该物种的灭绝,亦不能推动该物种的演化。

生物进化的过程可以理解为:通过生存竞争,从而淘汰掉身体有缺陷、适应力较弱的个体,而留下适应力较强的个体,并使其有机会繁殖后代。经过长期这样的选择与淘汰,从而推动生物不断地向更加适应环境的方向演化。由此可见,生物之所以能通过自然选择的方式不断进化,还有一个关键的因素就是个体间存在着差异。

个体之间的差异当然可能是由不同个体的生存环境不同而导致的,但还有一个更重要的因素就是,不同个体本来就具备不同的遗传基础,即不同个体是由不同的基因组成的,他们先天就不同。我们现已知道,即便是控制同一个性状的基因也可能具备不同的形式,例如虽然都是控制花的颜色的基因,有的基因最终表现出开白花,有的基因则控制植株开出红色的花、紫色的花,等等。加之控制不同性状的基因之间的随机组合,使得即便是同一个物种的不同个体间也会出现丰富多彩的变异。

由环境因素引起的变异是不可遗传的,这类变异通常对物种的进化没有太大意义。真正对进化有意义的变异是由遗传物质的不同而导致的变异,是可遗传的变异。根据达尔文的进化论,我们很容易得出一个推论:所有物种都可追索至同一来源,也就是地球上的所有物种,最早都是由同一祖先演化而来的。那为什么在今天的生物界中,即便是同一个物种的不同个体间也存在如此明显的差异呢?这主要是由于DNA在复制的过程中,以及生物体存活期间不可避免地会受到各种各样的环境因素的影响,从而导致基因发生各种各样的改变,也就是我们所说的基因突变。

基因突变所导致的变异是可遗传的,也是生物多样性的根本源泉,但任何一个生物个体都是由成千上万的基因组合而成的。这些基因分别控制着不同的性状,如有的基因控制身高、有的则控制胖瘦,有的则控制着你的酒量是否足够大,等等。所有这些基因相互配合、互相支撑,共存于同一个生物个体中。因此,同一物种的不同个体之间之所以出现各种各样的差异,除基因突变这个(可遗传)变异的根本来源外,更重要的是由不同的等位基因之间按不同方式排列组合而导致的,即遗传重组。与环境因素导致的变异不可遗传不同,遗传重组主要是由生物的有性繁殖导致的,是在产生生殖细胞的过程中,以及雌雄生殖细胞的随机结合而导致的遗传物质的随机组合,因而它是可遗传的变异,这种类型的变异甚至是可遗传变异的主要来源。

四、生物变异是没有特定方向的

生物的变异是没有特定方向的:变异可能对生物的生存和繁殖有利,也可能不利,并不会出现只对生物有利或不利的变异。还有许多变异对生物的生存与繁殖基本上没什么影响,这些变异被称为中性突变。

通常情况下环境因素十分复杂,且是生物个体无法控制的,因而由环境导致的变异不可能是定向的。同样地,由不确定的(内、外)环境因素导致的基因突变也不可能是定向的,而只能是随机的。

在有性生殖的过程中,基因的自由组合也好、不完全连锁的基因片段的相互交换也好,这些也是随机发生的。非等位基因的自由组合也称作非等位基因的独立分配,这本身就表明了不具备连锁关系的非等位基因之间的组合是随机发生的。而连锁在一起的非等位基因之间发生相互交换部分DNA片段的过程也是随机的,这是由于两个连锁在一起的基因群之间在相互交换自身的DNA片段时,发生交换的位置通常是随机的。

变异的无方向性不可能导致生物朝某个特定的方向演化,然而生物的进化却出现了明显的规律性和方向性,例如生物总的进化趋势是由水生向陆生演化、由简单单细胞生物向复杂多细胞生物演化,等等。没有方向性的变异是如何达成生物的定向演化的呢?答案是演化的规律性和方向性是由自然选择的规律性和方向性决定的。以生物由水生向陆生的演化为例。一般认为,生命最早是起源于海洋的。由于长期的繁衍,海洋变得拥挤不堪。这时就会有一些个体被风浪等自然因素带到陆地上。大多数被带到陆地的个体由于无法适应干燥环境而死亡,但少数幸运儿正好适应了干燥环境而成功登陆,这就是生物从水生向陆生定向演化的原因。也就是说,自然选择使得随机的、非定向的变异产生了生物的定向适应和进化。

五、人类的需求决定了对物种的定向改造

虽然我们的远祖——原始人,甚至是猿人就已经表现出了对周围环境非凡的认知能力,并能通过打磨石器等制作简单的工具帮助其生存,但那时的人类对周围环境的影响和改造是微乎其微的,他们发明的工具只是用来帮助原始人类采集果实和狩猎。因此,古人类对其它物种的影响与别的猎食动物对其猎物的影响并无二致。然而,与其它生物不同的是,人类是高等智慧生物,具备对自然规律的认识与利用的能力。人类的这种能力是独一无二的,地球上其它任何一个物种要么根本就不具备这种能力,要么即便初步具备认知世界和改造世界的能力,但远远不能与人类的这种能力匹敌。

人类的这种能力最终导致了人类文明的诞生,它是以农、牧业的产生作为标志的。人类文明的诞生彻底改变了人类与周遭环境,以及人类与生态系统中其它物种的关系。自从人类文明诞生以来,人类就一刻也没停止过对与人类生存息息相关的物种的改造,并最终使得这些野生的动植物变成了人工驯化的动植物——作物、家禽、家畜,等等,以更好地满足人类的需求。与生物在自然环境下的进化相似,人类对野生动植物的驯化过程其实就是物种适应人类的选择而进化的过程。因此,良种的选育过程也是人工选择定向作用于非特定方向的变异,从而使人工驯化的物种按人类的需求定向进化的过程。

由于遗传物质的超稳定性,人们希望改变特定物种的遗传物质就非常困难。在人们对遗传规律的认识还十分模糊的情况下,希望得到优良的动植物品种(良种)就尤其困难。良种因而显得弥足珍贵,古人因此异常珍视动植物良种。距今近万年的几大文化遗址中均发现了大量炭化了的作物种子就是例证:如果不是小心翼翼地珍藏,那些种子是不可能跨越万年的漫长历史而重见天日的。

关于良种的历史文献也十分丰富,例如《尔雅》、《西京杂记》等历史文献均记载了大量农作物品种。历史上甚至有因种子而亡国的故事:越王勾践为了报亡国之仇而卧薪尝胆的故事大家一定不陌生,其实这个故事不仅有励志的部分,也包含着阴谋诡计。为了打败吴国,勾践竟然将用热水烫过的种子冒充良种进贡给自己的敌人——吴王夫差!

问题的复杂性还在于:虽然基因突变没有特定的方向性,但它更倾向于危害生物的生存。这是由于现存的基因都是经历了亿万年自然选择而保留下来的“佼佼者”,是其所有形式的变异类型(“等位基因”)中最优或接近于最优的形式(最优的“等位基因”)。因此,希望现存的品种中的基因产生更有利的基因突变的希望就更加渺茫。同理,现存品种的基因型也是长期进化和自然选择的结果,希望通过重组而产生更有利的基因组合的希望也大大小于产生不利的基因组合的可能性。因此,良种的进一步改良,也就是人工驯化的物种的定向改造,是一项十分艰巨的挑战。很多情况下,采用常规的育种方法获得比现有品种更加优良的新品种就是一种极低概率的“赌博”!

六、基因编辑技术是定向改造物种的最佳技术

人工选择极大地促进了物种在人工条件下的进化,但由于遗传物质的稳定性和变异的随机性,即便处于人工选择条件下,要得到各方面的性状都非常满意的新品种也非常、非常困难,这就是为什么人类对良种都异常珍惜的原因。各国都有相应的法律法规,如《种子法》、《专利法》、各种生物资源保护的法律法规,以及各种相应的管理机构,以保护其优良品种和培育这些优良品种必需的种质资源。

顺便提一下,在任何国家,盗窃作物品种及育种材料都是重罪,因此,绿色和平组织成员在我国海南岛偷窃华中农业大学的育种材料就是一种严重的犯罪行为,不仅应该受到舆论谴责,还应该受到法律的相应制裁。

(图片蛋自网络)

随着社会进步和生活的不断改善,人类对驯化动植物品种提出了更多、更新和更高的要求。人类文明自诞生以来就一直在梦寐以求地追求能加速良种选育进程的技术和方法,但直到分子生物学的诞生,人类才真正找到了能极其显著地加速生物定向演化的办法,这些办法包括重组DNA技术(包括动植物的转基因技术)和基因的定向诱变等。但这些方法仍然有很大的局限性,如转基因技术存在着拷贝数无法确定、外源基因无法按照人类的意志定点、定向地插入到染色体的相应位置,等等。

真正能对生物的性状按人类的需求进行定向改变的是基因编辑技术。基因编辑技术不仅能对各种动植物实施定向改造,精确的基因编辑技术甚至可以用于修正人类的基因缺陷(因此有人认为,人类已经超越了自然选择的限制),实现所谓的基因治疗。因此,学术界、医学界、商界等等都非常看好基因编辑技术的应用前景。

目前应用得最广的基因编辑技术叫CRISPR-Cas9技术。该技术能通过19个碱基的引导RNA序列,对特定基因进行编辑。由于该技术具有巨大的商业前景,围绕该技术发明权的专利争夺大战正打得如火如荼。

正当MIT和伯克利为了争夺CRISPR-Cas9专利而打得不可开交的时候,河北科技大学名不见经传的副教授韩春雨却突然宣称,他们发现了一种新的基因编辑技术(NgAgo-gDNA),适合在人类细胞中对特定基因进行定向的编辑。不同于CRISPR-Cas9技术通过RNA寻找替换序列,新技术通过24个碱基的DNA作为介导寻找替换目标。由于是以DNA作为引导序列寻找编辑对象,而DNA的稳定性大大优于RNA,因此新技术就有了更加广阔的应用前景,而且应用起来也更加便捷;新技术的引导序列比CRISPR-Cas9技术的还要长5个碱基,因此理论上说新技术对目标基因的编辑更加精准:更不易脱靶,也更不易误伤!

由此可以看出,如果NgAgo-gDNA编辑技术真如其宣称的那样,那就完全可以叫板CRISPR-Cas9技术!但……,但……,但……,哦,但愿韩春雨团队能早日拿出他们宣称的2.0版,甚至Smart版的新技术,以使不同的实验室都能完美地重复出他们的实验结果。

Cell:细胞治疗领域观察者

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