HER2（人表皮生长因子受体-2）也称为Neu或ERBB2，位于17号染色体，属于原癌基因。HER2是ERBB家族里的一名成员，其他成员包括大家熟悉的EGFR以及HER3与HER4。同是家族一员，HER2就没有EGFR相对好“相处”了。在肺癌中，目前针对HER2基因突变仍缺乏标准治疗方案，研究者们任重而道远。
1乳腺癌和肺癌中的HER2突变
在乳腺癌、胃癌、肠癌和肺癌等多种实体瘤中都存在着HER2突变和扩增。
在乳腺癌中，HER2阳性主要表现为HER2蛋白过表达或HER2基因扩增，为重要的乳腺癌预后判断因子，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。针对HER2阳性乳腺癌，抗HER2基因的大分子单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（泰立沙）、吡咯替尼（艾瑞妮）都对其有不错疗效，并被指南批准用于HER2阳性乳腺癌的分子靶向治疗。
HER2基因在乳腺癌和肺癌中表现大不一样。HER2基因在乳腺癌中主要表现为蛋白过表达及基因扩增，但其在非小细胞肺癌主要有两种形式：一是HER2基因扩增，可以通过FISH检测和免疫组化确定（3个加号）。HER2在肺腺癌里的扩增频率是2-5%，HER2基因扩增更多的发生在吸烟的男性患者群体，研究也显示HER2基因扩增是EGFR靶点一代药物的获得性耐药机制之一。第二种形式是HER2基因激活突变，HER2基因突变在肺腺癌出现的频率是2-3%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体，常见的就是20号外显子突变。
因此，基于在非小细胞肺癌和乳腺癌中HER2基因异常的不同表现形式，两者的治疗也很不同，肺癌中的HER2更少见，研究进展也不大。
2NSCLC中常见的HER2突变，
20号外显子插入突变
HER2基因突变在非小细胞肺癌中占1%-2%左右，是一种较为少见的肿瘤驱动基因。与EGFR20插入类似，HER-2在肺癌中的主要激活突变也是20外显子上的插入。
NSCLCHER外显子插入突变
在中国人群里此插入突变主要分为三种变体亚型。第一种，也是最常见的突变为A_GinsYVMA。该变异亚型的分子改变是在第和第位点之间发生了“YVMA”的四种氨基酸插入，“YVMA”为“酪氨酸—缬氨酸—甲硫氨酸—丙氨酸”四种氨基酸的代号缩写。第二种常见亚型是在第至第位点“甘氨酸—丝氨酸—脯氨酸”三联复制突变（G_Pdup）。第三种变异亚型为第号上原有甘氨酸（Gly）缺失，继而被缬氨酸—半胱氨酸（GdelinsVC）或亮氨酸—半胱氨酸(GdelinsLC)插入取代。
除此之外，HER2突变还有其他类型少见的突变类型以及HER2基因原发性扩增、第19号外显子的LP点突变、19号基因缺失插入突变等，在此不一一罗列。
3HER2基因突变的靶向治疗
临床上仍缺乏针对HER2基因20号外显子插入突变肺癌的分子靶向治疗药物，不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂如阿法替尼、来那替尼、达克替尼等对HER2基因20号外显子插入突变突变型肺癌患者疗效十分有限。
阿法替尼的有效率约18%；达克替尼有效率只有11.5%左右，而来那替尼、拉帕替尼对该类患者治疗的有效率为零。基于阿法替尼、达可替尼对HER-2靶点抑制功效，这两者与三代药联用的治疗方案，值得在临床考虑和真实世界研究。
已在国内上市的吡咯替尼，是一款国产的靶向HER2的口服小分子靶向药，在乳腺癌患者中，疗效不输于国外同类产品。在去年的ASCO大会上，吡咯替尼公布了一项较大规模的II期临床试验结果：60名HER2变异的晚期肺癌患者接受了标准剂量的吡咯替尼治疗，有效率为31.7%，疗效维持的中位时间为7个月，中位无疾病进展生存时间为6.8个月。这款国产抗癌药，数据看来还是比较能打的。
其他的大分子HER-2类靶向药，如乳腺癌HER-2常用药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和在研新药T-DM1（Ado-TrastuzumabEmtasine）、T-DXd（TrazumabDeruxtecan），前两者效果一般，后两者效果比较亮眼。
T-DM1（Trastuzumab-Emtansin，曲妥珠单抗—美坦新偶联物）是罗氏制药的一种靶向HER2抗体药物偶联物（ADC），在年上半年被美国FDA批准上市，商品名为Kadcyla，作为单药用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，后于年5月批准用于在接受含紫衫类+曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。T-DM1在NCCN非小细胞肺癌指南年第3版中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC，证据级别2A。
在今年的ASCO大会上，T-DXd与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及一众小分子HER2靶向药比较治疗HER2突变的疗效，不论是客观缓解率（ORR）还是中位无进展生存期（PFS），T-DXd的数据来说，也都是鹤立鸡群。
总的说来，此类基因突变患者具有对常规治疗耐药、病情发展迅速的特征，HER2基因突变还是目前非小细胞肺癌靶向治疗领域中的深水区，亟需更多有效药物面世。
今年5月，阿斯利康宣布，Enhertu（trastuzumabderuxtecan）在美国获得了突破性治疗称号，用于治疗在铂类治疗中或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性非小细胞肺癌患者。这款靶向HER2的抗体偶联（ADC）药物由两部分组成，一部分是靶向HER2的抗体曲妥珠单抗，选择性地与表达HER2的癌细胞结合，精准定位到癌细胞；另一部分是细胞毒抑制剂，可以抑制DNA复制，从而杀死癌细胞。在获批依据的这项实验中，接受Enhertu单药治疗的患者客观缓解率(ORR)为61.9%，疾病控制率(DCR)为90.5%，中位无进展生存期(PFS)为14.0个月，这意味着晚期非小细胞肺癌患者能够有希望延长近一年半的生存期，这个数据相当可喜。
总体来说，HER2突变的靶向治疗还很受限，急需更多的药物。突变虽然罕见，但是
