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这是为您分享的第本书
有一个被大家吐槽的说法是「21世纪是生命科学的世纪」，许多听信这番话而选生物学专业的人，起初都感觉被骗了。可随着生物技术的日新月异，这个说法却慢慢变成了现实。
生命科学在未来20年很可能会取代互联网成为最重要的社会发展引擎，而基因编辑可以说是生命科学中最顶尖的技术。不了解这个技术的历史和发展，就无法站在这个趋势的最前端。
作为一个专业出身的的科研人员，同时我也是一名科普作者和基因行业创业者，在解读这本书的时候，我不会按照书中的内容顺序一一给你讲述，而是会提炼出最重要的三个方面，分享给你。
第一点：基因编辑的难度往往不是从0到1的过程，而是从1到的过程。第二点：基因编辑的发展不仅仅和科研及技术本身有关，也受到伦理、资本、商业和利益等其他因素的影响。第三点：即使，未来我们完全掌握了基因编辑技术，人类依旧是「上帝的学徒」而不是变成了上帝。
讲述完这三个重点之后，我还会说说基因编辑技术对我们未来生活有哪些具体影响。
首先我们来讲第一点，基因科技难点不是从0到1，而是从1到。要说明这个问题，我们就要先了解基因编辑技术的发展历程。
相信DNA双螺旋结构以及他们的发现者沃森和克里克大家都耳熟能详了。DNA是我们身体最底层的密码，电脑最底层的密码是0和1两种单元，而DNA最底层的密码是A、T、C、G四种单元，专业名词叫碱基。如果是一个碱基，则其排列组合有4种可能；两个碱基的组合就有4的平方，16种可能；三个碱基，就有4的三次方也就是64种组合可能，碱基越多，能够创造的可能性越多。DNA上的这种排列，专业我们叫碱基序列。正是依靠序列的排列组合，构成了我们生命的多样性。而我们所说的基因，其实就是特定一段有特定功能的DNA序列。
遗传病、癌症等疾病的发生，很大程度是由于基因序列中ATCG的排列出了问题，导致了基因功能的失常，需要基因编辑技术来矫正。到这里，我们对于基因的基本结构和为什么要发展基因编辑技术就了解清楚了。因此，我们可以想象，无论是什么样的基因编辑技术其实都要符合三件套原则：一套GPS定位器，用于找到需要改变也就是出了问题的序列；一套基因剪刀，找到问题序列后把基因剪开或改变一套基因针线，把修改后的基因再连接成完整序列
在这三件套中，GPS定位器是最重要的。
让我们看看第一代基因编辑技术——锌指蛋白体系。它的GPS定位器是一种以锌元素为中心，长得像手指一样的蛋白。由于这是第一代基因编辑技术，它刚出现时非常受重视，各个研究机构都纷纷跟进，快速地验证了它的可用性，从0到1的过程很快就完成了。
然而，就在准备将第一代基因编辑技术大规模应用的时候，科学家发现这项技术有一个致命的缺点：它所用的GPS定位器「个头」太大了，几个定位器没法很好地组合在一起。虽然科学家能够通过修修补补的方式来进行迭代，中间也给予了它近20年的发展时间。但不幸的是，技术本身的问题和一些非科学的因素，大大阻碍了锌指蛋白技术的发展，从1到的过程没能很好地继续下去。
在基因编辑的路上，某种技术可能会被淘汰，但研究的步伐是不会放缓的。在锌指蛋白体系陷入困境的时候，另一套称之为TALE的「神话蛋白」体系登场了。「神话蛋白」是这个基因编辑体系里的GPS导航系统，它和锌指蛋白相比，更好操作，科学家更容易应用这个体系进行编辑，这项技术也是很快完成了从0到1的过程。然而在实际应用中，科学家发现这个体系在实验室里应用很简单，但一旦真正运用在人体中，特别是在导入人体细胞，这个环节，就会变得非常困难，于是，这个体系又没能走下去，技术停在了从1到的过程中。
同样的，科学家也通过「修补」的方式让「神话蛋白」更加适合实际应用，这中间也出现了一些成果。但历史的车轮是无情的，留给「神话蛋白」的时间并不像锌指蛋白那么多，这一次技术迭代加快了速度，仅一年后，另一项划时代的新技术CRISPR/cas9出现了（读音crisper-carsnine）。
这个体系有什么特点呢？CRISPR/cas9体系完美解决了之前的问题：首先它个头很小，非常容易组合和应用，解决了锌指蛋白体系的问题；部分也是因为个头小的原因，它特别容易被导入人体细胞，「神话蛋白」体系的问题也解决了。这次的从0到1已经完成，而从1到看起来也非常有希望！
事实证明，确实如此，目前CRISPR/cas9在不同领域，包括基础分子生物学问题和疾病治疗等领域都做了非常多的探索，而且也都得到了很好的结果。有意思的是，在整个探索的过程中，专利、法律和资本等其他因素纷纷登场，和生物科技一起导演了CRISPR/cas9的故事。
好了，到这里第一个点就讲完了。在基因编辑中我们经历了锌指蛋白、神话蛋白和CRISPR/cas9三项技术的更迭，前两项技术都很快完成了从0到1的过程，验证了其可用性，但由于其自身的缺点，科学家很难做到从1到。直到CRISPR/cas9技术的出现，我们才能够快速地从1出发，奔向。
以第一点为基础，我们来看第二点：基因编辑的发展不仅仅和科研技术本身相关，也受到伦理、资本、商业和利益等重要因素的影响。由于「神话蛋白」实在太「短命」了，第二点我们分别从锌指蛋白和CRISPR/cas9两个技术展开。
锌指蛋白这项技术被发现后，在很长的一段时间内都没有强劲的竞争对手，其实通过科学家的改进，也是有可能获得应用机会的，但是商业的「绑架」却阻碍了这项技术的发展。
这里就要提到美国加州的圣加蒙公司了。这家公司的CEO兰菲尔之前是一个商业拓展负责人，但是由于之前的公司很多专利都被把握在大学手中，让他对于专利在生物技术的保护上特别敏感。自打锌指蛋白整个系统刚刚被创造出来，兰菲尔就积极与科学家合作并把技术专利给保护了起来，并成立了圣加蒙公司。我们都看看他做了什么布局：他请到了钱德拉·塞格兰，约翰霍普金斯大学教授，第一个把锌指蛋白相关专利授权给圣加蒙的人，也是圣加蒙最早的科学顾问；邀请了克鲁格，来自MRC分子生物实验室的科学家，并收购了克鲁格成立的开发筛选锌指蛋白工具的公司，同时也买下了该项专利；邀请了犹他大学的卡罗尔，是他证明锌指蛋白系统可以进行剪切，并将此专利授予圣加蒙；还有来自美国加州理工学院的戴维·巴尔的摩和马修·博蒂厄斯，他们证明了锌指蛋白系统可以修复缺陷基因；最后还有来自约翰霍普金斯大学的帕博，他破译了锌指蛋白三维结构，使其能更好地进行基因定位功能，加入圣加蒙之后，他成为了公司的首席科学官。
一系列的组合拳打下来，有关于锌指蛋白的所有专利实际上都被圣加蒙所控制，这一现象从客观上大大阻碍了锌指蛋白应用的发展。因为别人如果对这项技术继续研究，其实最终的商业化还是会掌握在圣加蒙手里。而且为了保护自己的专利，圣加蒙是不会分享最新的研究成果和技术的。甚至圣加蒙提供针对特定序列的锌指蛋白给其它研究人员时，都对技术细节完全保密。这样一来锌指蛋白的技术进化及商业化就成了圣加蒙的「独角戏」。即便后期有科学家尝试绕过这些专利，建立更加开放的锌指蛋白系统，但也在「神话蛋白」和CRISPR/cas9前无力回天。这一次，专利和商业，站在了技术发展的对立面。
专利的故事并没有结束，更富戏剧化的故事在CRISPR/cas9这项技术的开发道路上继续上演。这次的主角是两方，一方是两位女科学家杜德娜和卡朋特，另一方是华人科学家张峰。
我们先来讲讲杜德娜和卡朋特的故事。加州伯克利大学的杜德娜年偶然有一天从地球微生物学同事那里听到了CRISPR这个名词，其实它是一个专业名词的缩写，中文被称为「规律成簇间隔短回文重复」。我们不需要了解具体的结构，只需要知道CRISPR是细菌中的一种特殊序列即可。当时杜德娜对这种特殊的序列非常感兴趣，但一直都没有很好的突破。
年，杜德娜参加了波多黎各的一场微生物学会议，偶遇了同样对CRISPR非常感兴趣的卡朋特。从卡朋特那里得知，细菌中仅仅需要一种cas蛋白（cas9的前身）就能够切割病毒DNA。杜德娜当即和卡朋特达成合作，作为结构生物学家的她，正好以卡朋特提供的材料为基础，研究CRISPR/cas9系统的工作原理。到了年，两个实验室通过合作，首先证明了这项技术能够作为新一代的基因编辑工具。值得一提的是，这时候距离上一项技术——「神话蛋白」技术的出现也不过短短一年而已。
另一边是麻省理工华人科学家张峰的故事。要说专业度，张峰在基因编辑领域比杜德娜和卡朋特要更有资历，因为正是张峰发现了「神话蛋白」具有的基因编辑功能。比两位女科学更进一步，在年初，张峰证明了CRISPR/cas9的基因编辑潜力，他甚至证明可以一次性利用不同RNA向导的GPS，同时对基因组多点进行精确编辑。
科学家和华尔街都看到了这项技术的潜在价值，资本和商业瞬间涌入到CRISPR/cas9为基础的基因编辑技术中。专利作为生物科技商业化的基础，再次成为焦点。
在年4月15日，美国专利与商标局将CRISPR/cas9相关的第一专利授予了张峰和他所在的布罗德研究所，此项专利包括了CRISPR/cas9技术应用于真核生物，也就是人类、动物、植物等等。这就意味着任何公司试图利用CRISPR/cas9，就要向布罗德研究所授权。
但从前面的讲述看，不应该是杜德娜和卡朋特这两位女科学家是这个专利的拥有者吗？
其实，杜德娜和卡朋特两个实验室所在的大学很早就认识到这项技术的价值，在年5月就向美国专利与商标局进行了相关申请。而张峰的专利申请在年12月，文章发表于年1月，怎么说也应该是张峰落后啊？
这一次，魔鬼不止在技术细节中，还在法律和程序的细节中。
第一个细节，布罗德研究所的律师在提交专利时，可能已经意识到有些落后，于是特别「加钱」申请了快速通道。这个快速通道也是非常有资本主义色彩的制度，美国专利和商标局因为人手不足，如果申请人加钱是可以提前审核的。实际上造成的结果是，尽管提交时间比杜德娜和卡朋特晚了整整7个月，张峰的专利的确因为「走捷径」也就是加急通道，而被优先审核了。
你猜猜这个加急通道需要交多少钱？
70美元。
也就是说，区区70美元的差别，带来了价值数十亿专利落到了不同人身上。
这时候有人就不服了：这也未免太不公平了！专利本来就应该是用来保护发明创造的，这样不就违背了专利本身了吗？当然专利和商标局没有那么唯利是图，其实各个国家的专利法基本都会保护第一个申请的人。原因也很简单，这样有据可查，避免纠纷，但坏处就是如果「隔墙有耳」，技术被人窃取了并且拿去事先申请，就没有办法了。
美国这方面的专利法倒是非常「理想主义」，它是赋予首先实现专利的人，而不是那个偷到别人专利，拿来匆匆申请的人。万一有人盗窃了，发明人还能借由这个规则保护自己的利益。但坏处也很明显，创新总是复杂的，发明人怎么才能证明自己是世界上这项技术的第一个发明者呢？其实在年年初，美国就把这个方案改成和世界大多数国家一样保护第一个申请的人了，但我们别忘了，CRISPR/cas9的申请是发生在年。
这下好了，两方就要开始论证谁是这项技术的率先发明者了。但事实上，哪有那么容易，要知道生物科技发展到今天已经是错综复杂，不断迭代，到底到哪一步才能算是真正「发明」了CRISPR/cas9技术呢？
当然，仅仅看论文，杜德娜和卡朋特是具有绝对优势的，她们论文的发表时间在，而张峰是年1月。但有备而来的布罗德研究所，一口气提交了上千页原始证据，从基金申请到实验记录本，试图证明年张峰就已经有开发这项技术的想法，年初就已经发明了这项技术，这样就比杜德娜和卡朋特还早！根据美国专利法的原则，专利自然是属于张峰的。
好了，到这里可能你已经以为张峰是赢家，专利是先被审核的，根据专利法先发明的原则，张峰也有足够资料证明他们的早期工作。但对方肯定不会就此屈服，对方提出的理由是，张峰所谓的发明，不符合专利中的新颖性、创造性和实用性三原则中的「创造性」。两方的对立从专利申请程序开始，到法律保护层面，现在终于进入到最核心，也可能是最后的武器——对于「发明」本身的定义上了。
先说说创造性：所谓创造性，就是指一个发明创造如果谁都能想出来，显而易见，就不应该拿专利。比如一个红色的玩具很受欢迎，你觉得绿色也不错，这个想法就不能拿专利，因为实际上任何人都能想到这个主意。
杜德娜和卡朋特的团队是这样抗辩的：在年底，杜德娜和卡朋特的学术论文早已公开发表，证明了CRISPR/cas9的有效性，只不过开始用的是细菌和病毒。从这篇论文出发，想到这项技术能在人类细胞中应用，是一个「显而易见」的推广而已，跟红色玩具换成绿色玩具没有任何区别。
看来这次杜德娜和卡朋特似乎能扳回一局，毕竟论据无懈可击：在她们的论文发表后的几个月里，全世界数家实验室都证明了这个技术能够编辑人类基因组。如此，一呼百应，恰恰说明「显而易见」。
年1月，美国专利和商标局开始重新审查CRISPR/cas9，但在专利还没有具体落实的时候，资本已经等不及要进场了，他们和研究人员纷纷建立了基于这项技术的公司，几家公司都获得了上亿美元的投资。
本书出版于年，实际上当年这项专利之争，又有了新的进展，但并没有收录在书中。
在年2月15日，美国专利和商标局又给出了新的决定，它们认为根据张峰团队提出的证据，在真核细胞系统中对于CRISPR/cas9的应用并不是在之前「显而易见」的范畴之中，因此，张峰的专利与之前卡朋特和杜德娜的专利并不矛盾，也就是商业化潜力最大的专利，在这一次较量中，胜利又落到了张峰这边。当然，对方也选择了继续上诉。
也许是吸取了锌指蛋白的教训，虽然在专利上双方依旧有很多冲突，但科学界这次更多地站在了合作的一边。以杜德娜和卡朋特为基础所成立的公司和其它相关公司成立了相互授权协议；以张峰团队为基础成立的公司也发布了在农业上进行CRISPR/cas9相关应用的授权协议；至少这一次，科学家没有选择闭门造车。但这项专利最后的结局，还要看美国专利与商标局年的裁定。
到这里，第二点就讲完了。基因编辑的发展不仅仅和科研技术本身相关，也受到资本、商业和利益等其他重要因素的影响。在锌指蛋白和CRISPR/cas9的例子上，我们看到了专业和商业的巨大阻力和推动力。但我个人认为，无论如何商业的介入都是生命科技不断发展的巨大动力，没有商业化和产品化，基础研究也很难不断反哺自身，不断进步。
第三点分享的内容比较少，但我认为这是今天最重要的一点，即使到哪一天，我们完全掌握了基因编辑技术，人类依旧是「上帝的学徒」而不是变成了上帝。
我们前面提到了三种技术，锌指蛋白、神话蛋白和CRISPR/cas9，可能很多人疑惑，这样厉害的GPS和剪刀工具，是从哪里来的呢？答案很简单，它们本身就是生物体中已有的分子，是「上帝的手术刀」。我们还是挑锌指蛋白和CRISPR/cas9说说。
先说锌指蛋白，我们知道细胞本身的序列也是要被「读取」，然后转化为蛋白，才能实现生物学功能的。所谓的「转录」就是这个读取的过程，锌指蛋白本身就是在转录过程中帮助细胞识别基因序列的。人类在进行基因编辑的时候，非常巧妙地把原来应用在识别基因序列的蛋白，应用到了基因编辑中，作为精准的GPS。人类并没有发明基因序列GPS，而是应用了大自然创造的原有工具。
另一个CRISPR/cas9就更有意思了。之前提过CRISPR本身也是一段DNA序列，只是这种序列有非常特异的结构。CRISPR被发现时，是我们最常见的大肠杆菌，但是很快这种特殊的结构序列又在地中海嗜盐菌中被发现，接着又在20多种不同的细菌中被发现。仔细研究后，科学家又找到了更有意思的情况，只在细菌中出现的CRISPR里，还大量夹杂着病毒的序列，这是为什么呢？杜德娜和卡朋特正是解码这个机理的人。
在细菌中，CRISPR这段DNA序列会先转录成RNA，然后cas9蛋白就会「认出」CRISPR这个老相识并结合上去。我们可以想象cas9是一个有两个卡槽的接线板，一个卡槽结合了CRISPR，另一个卡槽上，正是由于CRISPR有很多病毒的序列，匹配的病毒序列也会结合上来，于是cas9手起刀落，「咔嚓」把病毒序列剪掉，消灭病毒。听到这里相信你不禁恍然大悟，这不就是细菌里的免疫系统吗！
正是这样的，细菌个头比我们人体一个免疫细胞还小很多，但依靠这个系统来抵御病毒入侵，完成了人体整个免疫系统的职能。而人类发现了这个特别的系统后，转手就对它进行了改造，让它成为能够识别人类自己基因的序列，并且能对其进行编辑的工具。
如果说，锌指蛋白是人体对于「大自然工具的借用」的话，那CRISPR/cas9就是对已有工具的重要改造了。
但无论如何，从基因检测的发展历史看，我们人类并没有从无到有，去创造一个基因编辑系统，我们的基因编辑三件套，「GPS、剪刀和针线」，全部来自于大自然已有的杰作。无论人类智慧多高、科技多发达，至少到目前为止，我们还在应用大自然给我们留下的工具。这也是为什么本书被称为《上帝的手术刀》，而不是《人类智慧的手术刀》了。
到这里，关于本书的第三个要点就讲完了，即使到哪一天我们完全掌握了基因编辑技术，人类依旧是「上帝的学徒」，而不是变成了上帝。
最后，本书作者王立铭老师带我们思考了基因编辑技术的发展对于我们每个人的重要影响。其实，目前我们身边已经有不少转基因的产品了，比如转基因三文鱼能够在更短时间内长大；基因编辑蘑菇不那么容易变黑变质；更不要说已经被广泛应用的各种转基因细菌生产的产品：比如啤酒、酸奶和抗生素，等等。目前由于CRISPR/cas9的出现，我们已经着手将它应用于一些疾病治疗的早期探索上了。但如果基因编辑一路发展下去会变成什么样呢？本书带我们进行了一次推演。
基因编辑第一步：治愈疾病。
现在的很多由于先天基因突变造成的疾病，如遗传病；以及后天基因突变造成的疾病，如肿瘤，在基因编辑技术越来越成熟的时候，可以更好地进行治疗，相信这是全人类都会认同的方向。
那如果有些人先天带有导致遗传病的基因呢？我们也可以通过基因编辑技术在非常早的胚胎时期就去修复发病的基因，这样一来我们就可以杜绝一些致命的遗传病。比如如果安吉丽娜·朱莉的小孩出生，在技术成熟的时候，我们就可以修改她下一代的某一个基因，让她免受高风险乳腺癌的困扰。讲到这里，大家应该还是会举双手赞成，我们默认这样还是属于「治疗」的范畴，因为遗传病和基因的关系太大了。
如果继续往后呢？我们甚至可以修改一种被称为CCR5的基因，这是一种HIV侵入人体的通道，如果能实现对它的修改，就可以让人变得对HIV免疫。我们还可以修改一些和老年痴呆、帕金森病相关的基因，让人不容易得病。讲到这里也许有人已经隐隐觉得有些不安了，这已经不属于「治疗」的范围了，而是到了「预防」的阶段，一旦到了这里，再往下就属于非常有争议的地方了。
如果我们修改基因，让我们更不容易得某种疾病呢？比如一个名为PCSK9的某种基因型，它的血脂水平非常低，拥有这种基因型的人不容易患上心血管疾病，但其实大多数人，都没有这样的基因型。那么我们通过基因编辑技术，对这个基因进行修改，让一个人获得这个更好的基因型，这样到底算是预防，还是对自己健康状况进行改善呢？
如果这种行为被允许，那你想要更高的个子、更长的寿命、更漂亮的面容，又能不能通过修改基因获得认可呢？这样一步步推演下去，尽管我们现在对基因编辑的技术掌握还很粗糙，对于生命的理解还很有限，但以上这些问题，已经远远超越科学和技术的范畴，需要社会和伦理一同来解决了。
好了，《上帝的手术刀》这本书讲得差不多了。接下来，我为你总结一下今天的分享：首先，我们从技术角度出发，讲到了基因编辑的难度往往不是从0到1的过程，而是从1到的过程。很多阻碍应用的问题往往存在于生物学的细节之中，锌指蛋白和「神话蛋白」就是很好的例子。即使是CRISPR/cas9系统，在真正的临床应用上也有很多需要处理的问题。
接下来，我们又讲到了基因编辑的发展不仅仅和科研、技术本身相关，也受到伦理、资本、商业和利益等因素的重要影响。通过锌指蛋白的发展实例，我们看到了圣加蒙公司的专利保护对于整个技术发展的负面影响；而围绕着CRISPR/cas9的专利大战更是精彩不断，资本和商业也在技术没有完全成熟的时候抢先进场，希望占领先机。
第三点我们讲到了目前所有的基因编辑技术都来自于大自然的神奇创造，我们并没有凭空制造出「基因GPS、剪刀和针线」，我们只是大自然的优秀学徒，对它提供的工具，加以修改。
最后，我们推演了基因编辑如果不断发展下去，会对我们的伦理及社会活动带来什么样的冲击，这是每一个人都需要思考的问题。
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