今年9月15日最新的Nature杂志上，美国休斯顿分子生理学和生物物理学中心MaryE.Dickinson等发表了一项通过基因敲除研究小鼠胚胎发育过程中基因的功能和表型关系。作为国际小鼠表型联合会研究敲除个单基因的小鼠的一部分，该文从个单基因敲除小鼠系中鉴定出了个致死基因，运用3D成像技术得到了不同时间节点的基因敲除后表型图像。另外还鉴定出了不完全外显型和表型多样性。发现小鼠的必须基因在人类致病基因中富集，这为关键序列中突变的确认和优先排序提供了数据支持。
小鼠的必需基因
从个杂合胚胎系中鉴定出个展现出致死性胚胎系。这个单基因敲除胚胎系，可分为亚型可生存系、致死系和可生存系三大类。这些数据能够为寻找在孟德尔定律下生存必须的基因占比高达35%的无效突变提供支持。
将人类的必需基因和小鼠必需基因进行汇合对比，人类35%的核心必须基因在小鼠中敲除会导致致死型和亚型可生存型表型的出现。小鼠中敲除后不影响表型的基因有60%在人类基因中属于未报道状态。说明小鼠和人类关键必须基因存在良好的一致性。
鉴别致死表型
大部分基因敲除小鼠都表现出生长和发育延迟现象。有一些基因被敲除后，小鼠胚胎和正常胚胎相比发生了很大的变化，有一些敲除突变甚至是致死性的，胚胎不能正常生长发育，会在某个时间节点死亡，这就是致死表型，敲除后能导致小鼠胚胎死亡的基因就是小鼠的必须基因。
本文发现了一些未被报道的基因敲除新表型，通过微CT发现了肉眼不能观察到的内部器官发育状况，由于基因敲除导致的某个脏器在某个节点停止发育等。通过将基因敲除小鼠和野生型小鼠比对，能够进行更深层次的组织病理分析。
亚型可生存基因和不完全外显性
有些基因被敲除后，小鼠表现出不完全外显性，是由于在被中断的“缓冲”信号通路中基因表达过程时细胞自主的、随机的变化导致的。
不完全外显性中包括致死表型和亚型可生存型两种表型，相比致死型，亚型可生存型存在旁系同源概率更大，而旁系同源可能导致功能冗余，会导致的表型多样性的产生。因此亚型可生存型纯合小鼠表型多样性数量比致死性杂合小鼠高，可生存型纯合小鼠表型多样性比杂合致死型小鼠高，亚型可生存型纯合小鼠无效等位基因频率比纯合和半纯合可生存型小鼠高。
人类致病基因新角度解析
在小鼠中导致致死表型的基因富集在人类致病基因中。本文发现超过个基因与孟德尔疾病相关。个亚型可生存型基因中57个和人类疾病相关，34个在本文中首次被报道。个致死基因里，个基因的人类直系同源基因与人类疾病相关，本文首次报道其中52个致病基因在小鼠中的无效表型。
这些致死基因的人体同源基因和消化代谢综合征、线粒体缺陷和转录和翻译起始中断引起的综合征相关。
本文作为小鼠全基因组基因功能注释的一部分，对致死型胚胎特性进行了全方位的描述，结合高分辨率的3D成像，提供了详细的形态学信息。能够为其他科学研究者的继续深入研究提供基础支持。
本研究除了对小鼠基因功能进行注释外，还发现有些基因的人类同源基因与人类疾病关联显著，能够为人体致病基因的发现提供线索。
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