导读
CRISPR/CAS基因编辑技术在带来无限便捷同时，也给公司带来诸多侵权隐患，因为这是一项有专利权光环的技术，任何人、任何单位以生产经营为目的使用该技术都存在专利侵权风险。此外，考虑到CRISPR/CAS基因编辑技术诞生初期，多家公司及科研机构相继申报早期专利，导致该技术的基础专利较多，技术“垄断”并非传统一家持有，使用该技术可能存在同时侵犯多家专利权的可能。那么，公司在使用Crispr基因编辑技术时究竟会侵谁的权？应该找谁拿许可比较好？01—侵权风险专利罗列部分CRISPR/CAS9基因编辑高侵权风险专利，这些专利都是年前后技术诞生初，由美国和韩国申请人提出的基础专利，目前大部分专利已在中国获权。对于获权专利，权利人可随时主张权利，通过状告侵权人而索取赔偿或阻止其商业化。专利1CNB专利由加利福尼亚大学伯克利分校的JenniferDoudna研究团队提出，为目前公认CRISPR/CAS基因编辑领域的最基础、最核心专利，名称为“用于RNA定向的靶DNA修饰和用于RNA定向的转录调节的方法和组合物”，于年7月14日在中国专利局获权。该专利在全球30多个国家布局约多件专利，大部分国家中都有获权。中国除专利外，还有一件分案专利CN10585690.5，目前还在审理中。专利的权利范围如下：看得出专利权利范围非常大：从技术方案上，采用“CAS9多肽+单分子靶向RNA”进行基因编辑，即CRISPR基因编辑的两大基础必经步骤，但凡涉及CRISPR/CAS9基因编辑的方法都可能落入其保护范围内；从应用领域上，该专利不限定物种，即无论是原核基因编辑还是真核基因编辑应用，都是该专利的权益（这与国际上的获权范围不同，比如美国该专利只获得得原核的权益）。专利还进一步保护相应的组合物和单分子靶向RNA，分别如下：这些权利要求强化了该专利的保护力度，不仅基因编辑的方法本身，连方法中涉及的组件也都保护在内。该专利属于CRISPR基因编辑的最基础专利，是商业化侵权风险最高的专利，规避设计上较为饶过。专利2
CNB
专利由韩国ToolGen公司提出，是国内另一件获权的CRISPR/CAS9基因编辑的基础专利，名称为“包含特异于靶DNA的向导RNA和CAS蛋白质编码核酸或CAS蛋白质的用于切割靶DNA的组合物及其用途”，于年11月5日在中国专利局获权。相比于专利，该专利的审理过程较为周折，先后经历专利驳回和复审程序后才获得获权，不过这也表明该专利日后的权利稳定性更高。专利目前在全球10几个国家布局约40多件专利，部分国家中已有获权专利。中国除专利外，还有两件分案专利CN10137869.3和CN.5，目前都在审理中。专利的权利范围如下：可见，专利保护一种体外对人类细胞在把核酸序列上引入位点特异性双链断裂的方法，应用上仅限于人类细胞。该专利方法上与专利类似，也是采用“CAS9蛋白+靶向RNA”的基础CRISPR/CAS9基因编辑方法，不过为了克服真核脱靶效果还限定了核定位信号序列，即“所述向导RNA在crRNA部分的5’末端还包含2个附加的鸟嘌呤核苷酸”。因此该专利的保护范围相对偏小，只有在crRNA的5’末端连接2个附加鸟嘌呤核苷酸时才会涉及侵权，下游企业可寻求规避策略。专利3
CNB
专利由美国Sigma-Aldrich公司提出，名称为“基于CRISPR的基因组修饰和调控”，于年7月3日在中国专利局获得获权。目前该专利已在全球十几个国家布局约50件专利，有20多件已获权。中国除专利外，还有两件分案专利CN10574719.4和CN10540449.5，目前都在审理中。专利获权的权利范围如下：可见，专利技术上涉及一种用于整合外源序列到真核细胞的染色体序列的方法，该方法核心仍然是CRISPR/CAS9基因编辑的基础步骤，只是还包含了基因的整合步骤，即“所述双链断裂通过DNA修复过程修复使得所述外源序列整合到染色体序列”。但整合步骤为基因编辑领域的常规且常用步骤，其并不会对CRISPR/CAS9基因编辑的方法本身产生过多的限制。也就是说，凡是采用CRISPR/CAS9在真核细胞中进行基因编辑，然后再整合外源基因，都有可能落入专利的范围内，进而侵犯其专利权。因此，该专利也是CRISPR基因编辑的一个基础类专利，侵权风险度也很高，商业化需要注意侵权。专利4
CNA
专利由布罗德研究所、麻省理工学院和哈佛大学的张锋团队提出，是另一个极其重要的CRISPR/CAS9基因编辑基础专利，名称是“用于序列操纵的系统、方法和优化的指导组合物的工程化”。不过该专利目前还在中国专利局审理中，尚未获权。该专利在全球30多个国家布局超件专利，是目前CRISPR基因编辑领域布局规模最大的专利族。中国除专利外，还有10多件专利布局，这些专利多是真核CRISPR基因编辑领域，分别从不同角度对该技术进行全方位保护，可见张峰团队对中国市场的重视。以专利为例，对该专利的保护范围进行解读，不过鉴于该专利尚未获权，仍然处于审理之中，因此最终权利范围不确定，目前只能以最新提交的权利要求为依据（即答复专利局审查意见通知书的修改文本），该权利要求如下：可见，专利保护一种非天然存在或工程化的CRISPR/CAS9基因编辑的组合物，技术核心是CRISPR/CAS9基因编辑的基础组件——导向RNA（该专利定义为嵌合RNA），因此该专利也是CRISPR/CAS9基因编辑的基础核心类专利。不过该专利应用方向为真核基因编辑，并不涉及原核编辑，而且技术上还限定“指导序列长度为10-30个核苷酸”，“排列方向为(a)、(b)和(c)以5’-3’方向排列”，“tracrRNA长度为50或更多核苷酸”等多个技术特征，导致该专利的保护范围相对于专利偏小。另外从年5月中国专利局下发的第四次审查意见来看（下图），该专利的权利范围似乎还需进一步限缩才能获权，类似韩国ToolGen公司专利2的审查思路，需要对核定位区进行限定（这也符合目前中国专利局对于Crispr真核基因编辑的审查逻辑：认为在已知CRISPR/CAS9能够用于原核基因编辑时，再将该组件应用于真核基因编辑时付出的创造性高度不高，除非能够显著克服一些诸如真核细胞核定位等特定的技术问题，专利才有可能授权）。不过专利最终权利范围到底多大，还得看张峰团队的具体修改方式，未来如何，我们拭目以待。02—总结讨论上述已经罗列了部分高风险专利，至于具体寻求哪家专利许可，其实大家可以从上述专利的权利范围及法律状态中寻求答案。不过CRISPR/CAS9基因编辑专利繁琐而多样，上面四件专利也只是一部分高风险专利，企业应根据实际需求自行深度检索捕捉其他风险专利。只有能够全面的对所有潜在基础专利进行对比剖析和实时跟踪，才能解决好当下CRISPR/CAS基因编辑侵权风险问题。比如，1）上述4件CRISPR基因编辑基础类专利在技术方案上类似，在权利范围上也相近，下游公司在利用CRISPR/CAS9编辑真核细胞时很可能面临侵犯多家专利权情况，商业化前必须明确已获权基础专利的侵权边界，跟踪拟获权专利审查状态。2）上述4件专利在技术方案和保护范围上又存在个别差异，在寻求技术规避设计时，需要进行交叉评估，避免只规避了张三而漏了李四。3）上述4件专利存在明显的地域差别，相同专利在不同国家的获权法律状态不同，比如张锋专利国外获权，国内未获权；相同专利在不同国家的权利范围也不同，比如Doudna专利美国是原核范围，国内是全物种范围。这就给有跨国业务的公司敲了警钟，在索取专利许可时应注意地域区别对待，避免因一锤子买卖而造成的成本损失，不过现实中一锤子砸下去的企业却是不少。最后，随着CRISPR/CAS基因编辑技术的不断更新迭代，除CAS9基因编辑基础技术外，基于CAS12、CAS13等基因检测技术也都应运而生（尤其诊断领域），相应专利早已布局，商业化这些技术时同样面临侵权问题，也应足够重视。（请尊重版权，转载请注明出处，违者必究）往期回顾1.初创IVD公司应该储备多少件专利？
2.体外诊断领域专利侵权问题严重吗？
3.体外诊断公司哪些研发内容可以专利？
4.体外诊断领域如何撰写高质量专利？
5.IVD专利的研发实验要做到什么程度？
6.IVD研发人员需掌握的专利检索技巧
7.创新医疗器械申报的专利策略？
8.体外诊断领域如何撰写高质量专利？
9.企业如何快速拿到发明专利？
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