胶质瘤基因诊断与靶向治疗

1关于胶质瘤

胶质瘤（glioma），神经胶质瘤的简称，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。最常见的胶质瘤是胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）。常规的治疗方法，GBM的2年存活率约为27%。对新近诊断的胶质瘤的标准治疗方案是根据肿瘤的位置，取病理（biopsy）或者手术切除，接着可能给予放射治疗和替莫唑胺（Temozolomide,TMZ)治疗。

2胶质瘤常规分类

美国癌症协会将胶质瘤分为3类：

星形细胞瘤（astrocytoma），占所有脑肿瘤的约50%，会向整体脑组织转移，多数不能治愈，分为低级、中级和高级。高级星形细胞瘤又叫胶质母细胞瘤（glioblastoma），常见的成人恶性脑肿瘤，生长极快。

少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma），部分可以治愈，但其高级类型即间变性少突胶质瘤（anaplasticoligodendroglioma）生长和扩散快，通常不能治愈。

室鼓膜瘤（ependymoma），占所有脑肿瘤的2-3%，占儿童所有脑肿瘤的10%。该类型肿瘤不会扩散到正常脑组织，因此一些患者可以通过切除肿瘤而治愈。但局部复发可能性极高，且瘤细胞能进入脑脊液，能扩散到整体脊柱。

世界卫生组织（WHO）对胶质瘤分为不同类型和级别。

星形细胞瘤（astrocytoma）:I级（GradeI），毛细胞型星形细胞瘤（pilocyticastrocytoma），通常发生在儿童;II级（GradeII），弥漫型星形细胞瘤（diffuseastrocytoma），属于低级;III级（GradeIII），间变性星形细胞瘤（anaplasticastrocytoma），属于高级;IV级（GradeIV），胶质母细胞瘤（glioblastoma），属于高级。

少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）:II级（GradeII），低级少突胶质细胞瘤（lowgradeoligodendroglioma）;III级（GradeIII），间变性少突胶质细胞瘤（anaplasticoligodendroglioma）。

室鼓膜肿瘤（ependymoma）:室鼓膜瘤;间变性室鼓膜瘤（anaplasticependymoma）。

3胶质瘤基因诊断分类

随着基因检测和生物信息技术发展，目前对胶质母细胞瘤（GBM）进行了基因水平的分类，将GBM分为四种亚类：

经典（classical）：7号染色体EGFR扩增/突变和10号染色体缺失。

间充质（mesenchymal）：NF1低表达伴有TNF和NF-κB信号通路高表达

神经元（neural）：有神经元分化表现，表现出原神经元亚类和间充质亚类之间的特性。

原神经元（proneural）：主要特点为IDH1和IDH2以及p53基因突变。IDH突变型的GBM有独有的DNA甲基化即CIMP（CpGislandmethylatorphenotype）。但不是所有的原神经元亚类GBM都有CIMP。具有CIMP的原神经元亚类GBM是所有GBM中预后最好的。

IDH1/2基因突变在胶质瘤形成的很早时期就能表现出来。IDH基因突变的GBM又分为2个种类：

IDH/TP53GBM：TP53基因突变和α地中海贫血/智力低下综合征X（alpha-thalassemia/mentalretardationsyndromex-linked，ATRX）突变，具有星形细胞瘤的病理特征。该型与PDGFRA/MET扩增相关。

IDH/CICGBM：同时伴有CIC（HomologofDrosophilacapicua）突变、FUBP1（Farupstreamelementbindingprotein）突变，TERT（telomerasereversetranscriptase）启动子突变，和1p/19q缺失。少突神经胶质瘤的病理特征。该型与PIK3CA/KRAS突变相关。

4胶质瘤靶向治疗

根据胶质瘤的基因分类，针对不同基因的突变研发治疗胶质瘤的靶向制剂。这些靶向制剂作用的靶点有BRAF、EGFR、MEK、PDGFR、VEGF、IDH和其他一些已经临床试验或者正在临床试验的分子药物。年FDA批准VEGF抗体制剂抑制血管生成药物bevacizumab（阿瓦斯汀，avastin）治疗复发的GBM。

BRAF为靶点的靶向制剂

BRAF突变与黑色素瘤、非小细胞肺癌、肠癌、甲状腺乳头状癌和卵巢癌有关。也和胶质瘤和胃肠道肿瘤有关。约3%的胶质瘤有BRAF突变，常见于多数低级别的儿童胶质瘤和许多成人胶质瘤。包括BRAFc.TA(VE)突变和BRAF融合。

目前针对BRAF的靶向制剂MLN、Dabrafenib和Trametinib处于临床试验阶段，见下表。

试验编号

试验期

治疗肿瘤类别

NCT

I期

复发胶质母细胞瘤或进展期实体瘤

NCT

II期

BRAFVE突变的罕见的肿瘤

IDH1/2为靶点的靶向制剂

IDH1/2突变常见于胶质瘤、急性白血病、骨髓异常增生综合征和其他一些癌症。胶质瘤IDH1突变发生率约32%，IDH2突变发生率只有1.7%左右。胶质瘤IDH1突变主要有IDH1c.CT(RC)、IDH1c.CG(RG)、IDH1c.CA(RS)、IDH1c.GA(RH)、IDH1c.GT(RL)。胶质瘤IDH2突变主要有IDH2c.AG(RG)、IDH2c.AT(RW)、IDH2c.GA(RK)、IDH2c.GT(RM)、IDH2c.GC(RS)、IDH2c.GT(RS)。

目前针对IDH1/2的靶向制剂AG-、AG-、Toca和Toca处于临床试验阶段，见下表。

试验编号

试验期

治疗肿瘤类别

NCT

I期

LDH1/2基因突变的进展期实体瘤包括胶质瘤

NCT

II,III期

术后复发的胶质母细胞瘤和间变性星性细胞瘤

NCT

I期