摘要
Zhaiyao
低促性腺激素性腺功能减退（HH）通常表现为青春期延迟。相当一部分的HH病例是由基因突变引起的。认识这些突变基因和相关的表型可以提高我们的诊断能力。GNRHR和TACR3应该是临床上在不确定的病例，如青春期发育迟缓和特发性HH所筛选出的前两个基因。在Kallmann综合征（KS）中，根据某些伴随的临床特征，可以优先考虑对特定基因的基因筛查：联动（KAL1）、牙齿发育不全（FGF8/FGFR1）、骨异常（FGF8/FGFR1）和听力损失（CHD7，SOX10）。FEZF1最近被添加到正在增长的KS基因列表中。此外，kisspeptin和神经激肽B信号中KISS1/KISS1R和TAC3/TACR3突变的发现，为我们对促性腺激素释放激素脉冲发生器的生物学理解提供了重大进展。随着全外显子组测序的日益普及，进一步鉴定HH表型的致病突变变得更加可行，这可能为深入了解下丘脑-垂体-性腺轴的生物学特性提供帮助。
特发性低促性腺激素性腺功能减退（IHH）的特征是由于未知原因导致促性腺激素释放不足而无法进入青春期，从而导致第二性征和生殖系统发育成熟障碍。青春期延迟是IHH最常见的表现，其被定义为13岁女孩乳腺发育不全或不足或14岁男孩睾丸体积达不到4ml。据估计，50-80%的青春期时间是由遗传因素决定的。到目前为止，青春期延迟的最常见原因是生长和青春期体质性延迟（CDGP），这本身并不是疾病，而是人群标准的极端水平上的发育成熟延迟。CDPG是造成三分之二男孩和三分之一女孩青春期延迟的原因。CDGP是一种排除性的诊断方法，常被用于IHH的鉴别诊断；区分这两种情况通常需要较长的检查和观察。
IHH的遗传原因几乎都是先天的。由于下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴在妊娠16周左右活跃，且该轴的雄激素终末产物是男性胎儿正常雄性化所必需的，IHH的男婴常表现为小阴茎和隐睾。事实上，在一项研究中我们发现48%的小阴茎患者是由IHH患者组成的。男子化不足可能严重足以被评估为“性发育障碍”。“小青春期”（大约产后4-16周）为诊断婴儿是否患有先天性IHH提供了一个窗口期。
目前已知的遗传缺陷约占所有IHH病例的30%。传统上，IHH分为两类：Kallmann综合征（KS）和嗅觉正常IHH（nIHH）。当促性腺激素释放激素（GnRH）神经元从嗅基板到下丘脑最终部位的胚胎迁移受到干扰时，则产生的表型为KS，其临床特征为低促性腺激素性腺功能减退（HH）和嗅觉障碍。另一方面，nIHH是指不伴有嗅觉缺失的IHH病例，从而排除了KS。因此，nIHH是由于GnRH神经元功能障碍导致的，这些神经元成功地完成了胚胎阶段的迁移，最终到达了其在下丘脑的部位。这些病例是典型的单纯HH，没有任何伴随的临床特征。作为第三组，HH综合征病因的遗传背景已经越来越被人们所认识，其通常与神经退行性变（如Gordon-Holmes综合征）有关。表1列出了这三组中与HH相关的基因。
表1HH的遗传原因
类别
突变基因
GnRH神经元胚胎迁移障碍
KAL1,FGFR1,PROK2,PROKR2,FGF8,HS6ST1,CHD7,WDR11,SEMA3A,FGF17,IL17RD,DUSP6,SPRY4,FLRT3,NELF,FEZF1
GnRH脉冲发生器的失调
TAC3,TACR3,KISS1,KISS1R,GNRH1
垂体促性腺激素紊乱
GNRHR,FSHB,LHB
下丘脑-垂体区发育障碍
DAX1,HESX-1,LHX3,PROP-1,SOX2
与肥胖相关的IHH疾病
LEP,LEPR,PC1
与神经退行性综合征相关的IHH疾病
POLR3A,POLR3B,PNPLA6,RNF,OTUD4,STUB1,RAB3GAP1,RAB3GAP2,RAB18,TBC1D20
卡尔曼综合征（KallmannSyndrome）
KS的发病率为1/，男性发病率是女性的5倍。观察到X连锁隐性、常染色体显性和常染色体隐性（AR）遗传模式。然而，KS通常是散发的，即使是家族性的，在受累的家族成员中，相同基因缺陷的临床表现有很大的差异，从完全性嗅觉缺失和HH到表现为青春期延迟和嗅觉正常的轻度HH。所以，KS和nIHH之间的区别可能并不清楚。患者可能伴有肾发育不全、耳聋、手指畸形等临床特征，通常与生殖系统无直接关系。最近描述的KS基因FEZF1似乎与任何其他特征无关。根据伴随的某些临床特征，对特定基因的遗传筛查可能会被优先考虑:联动（KAL1）、牙齿发育不全（FGF8/FGFR1）、指骨异常（FGF8/FGFR1）和听力损失（CHD7,SOX10）。寡基因遗传是KS的另一个常见特征，因为一些家系在不止一个KS基因上有突变，这可能暗示不同信号系统的功能重叠。成纤维细胞生长因子（FGF）信号转导、前运动因子信号转导和嗅觉缺失因子-1（anosmin-1）在促进GnRH神经元迁移的胞外信号复合物中似乎与硫酸肝素糖胺聚糖化合物相互作用。
KAL1
KAL1基因编码一种叫做嗅觉缺失素-1（anosmin-1）的细胞外糖蛋白，它通过硫酸肝素蛋白多糖与细胞膜结合。10%至20%的KS男性携带KAL1突变或基因内微缺失，大多数致病性突变完全丧失了蛋白质功能。遗传方式为X连锁隐性遗传。与其他已知分子缺陷相比，由KAL1突变产生的KS表型似乎更严重且变异性更小。伴随的临床特征包括在多达75％的患者中发生镜像运动或联动以及在大约30％的患者中发生单侧肾发育不全。
FGFR1,FGF8及相关基因（FGF17,IL17RD,DUSP6,SPRY4和FLRT3）
—成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)）
FGFR1需要硫酸肝素蛋白聚糖作为协同受体，而同样与HSPG相关的嗅觉缺失素-1可能在促进FGF信号转导中发挥作用。大约10%的KS患者发现FGFR1有功能缺失突变。在名nIHH患者中，有7％检测到FGFR1的功能丧失突变，这表明nIHH患者应包括FGFR1筛查。此外，在例IHH患者中发现6例发生了FGF8突变。这些患者表现出不同程度的嗅觉功能和GnRH缺乏。在FGF8/FGFR1功能丧失的患者中，高达30%的患者出现腭裂，同时耳部或鼻部软骨异常和一些手指畸形也有报道。对一组例先天性HH患者进行FGF8相关基因筛查，发现FGF17、IL17RD、DUSP6、SPRY4和FLRT3突变。
前动力蛋白2基因受体、前动力蛋白2基因（PROKR2和PROK2）
PROK2基因编码前动力蛋白2（prokineticin2），这是一种81个氨基酸的肽，通过PROKR2基因的G蛋白偶联产物发出信号。由于Prok2或Prokr2基因敲除小鼠的嗅球发育缺陷和GnRH神经元的迁移失败，这种配体-受体对被认为是KS的有力候选。此后，在9％的KS患者中发现了PROKR2或PROK2的功能丧失突变，其中大多数是杂合的。然而，也有描述纯合和复合杂合突变。PROK2或PROKR2突变的患者具有从KS到nIHH的显著表型变异。在PROK2或PROKR2突变的患者中，已报道了多种伴随的临床特征，包括纤维发育不良（异常）、联动症和癫痫。
染色质结构域解螺旋酶DNA结合蛋白7（CHD7）
CHD7编码一种染色质重塑因子，在CHARGE综合征中存在缺陷，包括缺损、心脏异常、鼻后孔闭锁、发育迟缓以及生殖器和耳朵异常。有些病人也有IHH和嗅觉减退。基于KS和nIHH可能是CHARGE综合征较轻的等位基因变异的假设，对例KS或nIHH患者进行CHD7筛查，并在3例KS和4例nIHH患者中发现突变。在另一项研究中，56例KS/nIHH患者中有3例CHD7基因突变。诊断为HH和嗅觉缺失的患者应筛选符合CHARGE综合征的临床特征。如果存在这些特征，特别是耳聋、畸形耳和/或半规管发育不全或未发育，则应筛查CHD7。
WD重复蛋白11（WDR11）
WDR11基因产物与EMX1相互作用，EMX1是一种参与嗅觉神经元发育的同源域转录因子。通过定位克隆，在一些KS患者中发现杂合子突变。
信号素3A基因（SEMA3）
SEMA3A编码信号素（信号蛋白）3A（semaphorin3A），这是一种与神经蛋白相互作用的蛋白质。缺乏信号素3A表达的小鼠被证明具有kallmann样表型。对大量KS患者进行筛查后发现了多种杂合子突变。其中一些突变与其他引起KS的基因突变共存，进一步显示这种疾病的寡基因遗传。
SRY相关HMG盒10基因（SOX10）
SOX10与Waardenburg综合征有关，Waardenburg综合征是一种以色素沉着异常和耳聋为特征的罕见疾病。SOX10突变导致包括嗅球发育不全在内的不同特征。基于这些输入数据（信息），对伴有耳聋的KS患者进行SOX10突变筛查显示，大约三分之一的患者存在失活突变。Sox10基因敲除小鼠显示，嗅神经通路上缺乏嗅鞘细胞是KS发病机制的基础。
硫酸乙酰肝素6-O-磺酰转移酶1基因（HS6ST1）
硫酸乙酰肝素6-O-磺酰转移酶1是一种特异性和非随机性修饰细胞外基质重要成分硫酸乙酰肝素的硫酸化酶。这被认为是如在嗅觉神经元迁移过程中的最佳细胞-细胞通讯以及如在嗅觉神经元-1（anosmin-1）和作为共同配体（coligands）激活FGF受体的FGF配体-受体相互作用过程中所必需的。最近，已经报道了7个KS/nIHH家系中与其他KS基因突变相关的失活的HS6ST1突变（可能反映了复杂的相互作用）。
鼻胚胎LHRH因子基因（NELF）
编码鼻胚胎LHRH因子的基因NELF，基于其在小鼠GnRH神经元中作为轴突引导因子的特性而被鉴定为KS的一个强候选基因。然而，尽管在KS中报道了罕见的序列变异，但尚未报道功能性研究；因此，NELF突变是否确实引起IHH尚不清楚。
Fez家族锌指蛋白1（FEZF1）
最近，通过候选基因筛选、自合子定位和全外显子组测序，我们在30例KS患者的队列中寻找与KS相关的新基因。我们在两个独立的血缘家庭中发现了FEZF1纯合功能缺失突变，每个家庭都有两个患病的兄弟姐妹。FEZF1是一种锌指基因，编码一种转录抑制因子，在胚胎发生过程中，该转录抑制因子在嗅上皮、杏仁核和下丘脑中高度选择性地存在。有趣的是，这些组织和器官标记了从鼻子到下丘脑GnRH脉冲发生器的信息素通路。两项独立的研究表明，Fezf1缺陷小鼠的前驱嗅觉受体神经元的轴突投射受损，这些神经元穿过筛板并随后支配嗅球。这一缺陷的原因是嗅觉受体神经元轴突不能穿透中枢神经系统的基底层。这些小鼠嗅球较小，大脑中缺乏GnRH神经元。当通过手术切除基底层重复进行这些实验时，发现GnRH神经元位于下丘脑的预期位置。因此，似乎可能FEZF1产物促进了蛋白酶的存在，从而使嗅觉受体神经元以及伴随的GnRH神经元能够进入大脑。这些结果表明，FEZF1是建立人类HPG轴中心成分所必需的。
嗅觉正常的特发性低促性腺激素性腺功能减退（NormosmicIdiopathicHypogonadotropicHypogonadism）
导致nIHH的基因与HPG轴和青春期的功能更为相关。在nIHH家族性病例中发现的突变使人们对HPG轴的功能有了更深入的了解。总的来说，已知的nIHH相关基因突变占30%。与KS一样，家族性病例更容易携带单基因突变。
在最近的一项研究中，我们在22个常染色体隐性遗传nIHH的多重家系中发现77%有5个基因的突变（GNRHR、TACR3、TAC3、KISS1R和KISS1）。GNRHR和TACR3突变是两种最常见的致病突变，在三分之二的突变确诊病例中发生的频率大致相同。
瘦素（LEP）和瘦素受体（LEPR）
由于LEP（编码瘦素）或LEPR（编码瘦素受体）突变引起的瘦素缺乏与HH相关。对LEP缺乏症患者给予瘦素可促进正常青春期发育，而不会导致青春期前儿童的青春期早期启动，这表明瘦素是人类青春期发育的一个容许因素。这些患者很容易通过早发性肥胖和嗜食症（食欲亢进）区分开来。
剂量-敏感的性别反转—先天性肾上腺发育不良基因1(dosage-sensitivesexreversal—adrenalhypoplasiacongenitacriticalregionontheXchromosome1，DAX1)又称NR0B1[NR0B1（DAX1）]
NR0B1（DAX1）是核受体超家族的孤儿成员。DAX1基因突变导致伴HH的X连锁先天性肾上腺发育不全。肾上腺发育不全通常表现为婴儿期的肾上腺功能不全，而HH在存活至生命的第二个十年的受影响男性中变得明显。
促性腺激素释放激素受体基因和促性腺激素释放激素基因（GNRHR和GNRH1）
GNRH1和GNRHR是引起IHH最明显的候选基因。GNRHR缺陷导致AR孤立性nIHH，没有证据表明伴随的发育缺陷，如嗅觉减退，而有人认为这种缺陷约占40-50%的家族性AR-nIHH和17%左右的散发性nIHH。在最近对例nIHH患者的调查中，11例IHH患者（10%）携带GNRHR双等位基因突变，而50例CDGP患者中没有任何有害变异。到目前为止，已经报道了超过25种不同的突变—大部分是错义突变。最近，有报道称GNRH1失活纯合突变是nIHH的发病原因，而脉冲GnRH给药可逆转nIHH，证实了GnRH在人类生殖中的关键作用。在名nIHH患者中，另一例被发现证明该基因突变作为nIHH原因的罕见性是。
亲吻素1/亲吻素1受体（KISS1R/KISS1）
KISS1R（以前是GPR54）编码KISS1基因衍生的小肽受体，它以前没有涉及HPG轴。KISS1R基因突变于年首次在IHH家族性多重病例中报道。随后的研究证实吻肽（亲吻素，吻素）信号通路是GnRH分泌的重要正向调节因子。在一项突变筛查研究中，名nIHH先证者中只有5名（3%）发现KISS1R存在罕见变异。到目前为止，已经报道了13种不同的突变。通过研究一个拥有4个nIHH姐妹的血亲大家族，我们发现吻素10的第4个氨基酸发生了失活突变。夜间频繁的LH取样没有发现任何LH脉冲，进一步证实了吻素信号在GnRH脉冲发生器中的重要作用。
速激肽受体3/速激肽3（TACR3/TAC3）
Tac3编码神经激肽B(NKB),NKB是一种含有特定的十个氨基酸的多肽;Tacr3编码NK3R,NK3R是NKB的天然受体,属于视紫红质七次跨膜G蛋白偶联受体家族。
为了尝试鉴定在青春期中起作用的新基因，我们假设可以通过在具有多个受影响的nIHH个体的家族中通过应用全基因组SNP基因分型的同（接）合性定位来鉴定这些基因。随后，我们在TAC3和TACR3的编码序列中发现了纯合的非同义突变。随后，我们在TAC3和TACR3的编码序列中发现了纯合的非同义突变。总体而言，我们最初报道了导致nIHH表型的4个家族9位受患者的受体突变和1个家族2位患者的神经激肽B（NKB）信号配体突变。随着在我们的队列中发现的其他病例，很明显TACR3突变几乎和GNRHR突变一样常见。其他研究组对TACR3突变的流行情况进行了类似的观察。Gianetti等在例患者中发现19例（5.5%），而Francou等在例家族性和散发性nIHH病例中观察到非常相似的比率（5.2%）。我们较高的发病率（22例连续病例中有6例）可能是因为我们的队列完全是家族性的。
与其他由GNRH脉冲发生器突变引起的病例一样，TAC3/TACR3患者在其他方面是健康的，并且没有任何相关的临床特征提示发育问题，如KS患者中所见。
在10%未经选择的nIHH队列中观察到临床可逆性，即通常在一段时间的外源性类固醇治疗后青春期明显自发进展。年，Gianetti等在他们的TAC3/TACR3队列中观察到更大的可逆性百分比，12例患者中有10例（83%）。在我们的队列中，来自2个独立的、种族不同家庭的16名患者中有4名患者（25%）表现出临床康复。有趣的是，这两个家族都有相同的TACR3突变（p.TK）；我们正在对这一特定突变进行功能研究，以深入了解临床恢复/可逆性。由于这种高可逆性，一个合理的问题是CDGP是否真的是TAC3/TACR3突变引起的IHH。为了回答这个问题，Vaaralahti等在一个芬兰CDGP队列中筛选了这些基因，并没有发现可以解释这种表型的变异。
临床研究为GnRH脉冲发生器的生物学提供了有价值的见解。Young等在TAC3基因无突变的患者中，通过反复给予GnRH可以产生青春期促性腺激素和性类固醇水平，这表明NKB作用的部位靠近GnRH和垂体。
促性腺激素释放激素脉冲发生器的神经激肽B和吻素（NKBandKisspeptinintheGonadotropin-ReleasingHormonePulseGenerator）
在过去的10年里，有关家族性nIHH患者中吻素和NKB信号转导失活突变鉴定的大量研究已经使得GnRH脉冲发生器的特征明确。根据目前的认识，弓状核（漏斗状）有一个性类固醇反应神经元网络，共同表达神经激肽B（NKB）、吻素、强啡肽和雌激素受体α（KNDy或吻素神经元）。在这些细胞中，刺激性NKB启动了一个动作电位，该动作电位很快被抑制性强啡肽所消除。当强啡肽的抑制作用减弱时，另一种刺激性NKB的作用开始起作用。最终结果是连续的间歇性动作电位。每一个动作电位都转化为吻素的脉冲性分泌到正中隆起的GnRH神经元的轴突上，GnRH通过门静脉循环向垂体促性腺细胞释放。为了有效地释放促性腺激素，KNDy细胞的动作电位必须同步。这被认为是通过这些细胞之间的同侧和对侧投射的NKB-NK3R信号传导提供的。
低促性腺激素性腺功能减退的综合征原因（SyndromicCausesofHypogonadotropicHypogonadism）
Gordon-Holmes（Boucher-Neuhauser）综合征[GordonHolmes(Boucher-Neuhauser)Syndrome]
GordonHolmes综合征是一种特殊类型的遗传性共济失调类疾病,临床表现为青少年起病的进行性小脑性共济失调同时合并有性腺发育不全,其遗传方式为常染色体隐性遗传。Boucher-Neuhauser综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其典型特征是脊髓小脑性共济失调、低促性腺激素性腺功能减退和由于脉络膜视网膜营养不良引起的视觉障碍三联征。
该综合征以小脑共济失调/萎缩和nIHH为特征。我们从3个独立的家族中确定了6名患有GordonHolmes综合征的患者，他们携带PNPLA6功能缺失突变，PNPLA6编码神经病变靶点酯酶，后者为一种通过将溶血磷脂酰胆碱转化为甘油磷脂来维持细胞内磷脂稳态的溶血磷脂酶。LβT2促性腺激素细胞系中神经病变靶点酯酶活性的抑制通过减少GnRH刺激的LH胞吐作用降低LH对GnRH的反应，而不影响GnRH受体信号传导或LHβ合成。激素释放中的相同问题也可能在下丘脑的吻肽（亲吻素）或GnRH释放中起作用。在一些Gordon-Holmes综合征患者中，报道了3个泛素化相关基因RNF、OTUD4和STUB1的失活突变，表明该综合征的遗传异质性。
4H综合征（4HSyndrome）
编码RNA聚合酶III亚单位的POLR3A和POLR3B突变导致AR髓鞘化减低、牙缺失和HH。
WarburgMicro综合征/Martsolf综合征（WarburgMicroSyndrome/MartsolfSyndrome）
Warburgmicro综合征和Martsolf综合征是以脑、眼和包括HH在内的内分泌异常为特征的异质性AR发育障碍。与PNPLA6类似，在参与膜转运的RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB18和TBC1D20中已发现了致病性双等位基因突变。
青春期疾病的实践/临床管理课程（LessonsforPractical/ClinicalManagementofPubertalDisorders）
GNRHR和TACR3应该是在诊断不明确病例（如青春期体质性延迟与IHH）的临床情况下为诊断目的而筛选的前两个基因。在KS中，根据伴随的某些临床特征，可能优先考虑对特定基因的遗传筛查：联动（KAL1）、牙齿发育不全（FGF8/FGFR1）、指骨异常（FGF8/FGFR1）和听力损失（CHD7,SOX10）。随着全外显子组测序的日益普及，特别是在家族性病例中的致病突变的鉴定，可能会对HPG轴的生物学研究提供了启示。
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