基因疗法与糖尿病

  糖尿病,这个令世人挠头的慢性病。不仅因为其并发症令人防不胜防,还因为它自身复杂的发病机制也是困扰国内外科学家们的难题。

  近日,最新一期美国《临床研究杂志》为糖尿病治疗带来了一丝新的曙光。在治疗糖尿病和自身免疫疾病技术上的重大突破——通过运用基因治疗技术,在Ⅰ型糖尿病动物模型体内实现胰岛再生,同时阻止自身免疫系统对胰岛的攻击。

来自深海鱼油的启发

 Ⅰ型糖尿病,在我国一亿多糖尿病病人中虽然只有30万~50万,但无法令人忽视的是,绝大多数Ⅰ型糖尿病患者的发病期都在青少年时期。

  虽说学术界的统一看法是,不论Ⅰ型还是Ⅱ型糖尿病都与遗传和环境因素密不可分,或者说都是因为自身基因出现了问题才患糖尿病。但Ⅰ型糖尿病的发病更偏重遗传和环境因素相互作用,触发特异性自身免疫性反应,进而破坏了胰岛β细胞所致。

  据了解,胰岛β细胞是胰岛细胞的一种,属于内分泌细胞,可以分泌胰岛素,与胰岛α细胞分泌的胰高血糖素共同起到调节血糖的作用。而一旦胰岛β细胞受损后,它就会极大地扰乱了胰岛素的正常合成与分泌。这种情况下,当血糖增加时,胰岛素分泌不足,导致血液中的糖分无法及时进入细胞储存起来,而是滞留在血液中,就会导致血糖升高。

  所以,一旦患上Ⅰ型糖尿病就只能终身依赖每天胰岛素注射,并要经常监控血糖。

  上世纪70年代,丹麦科学家通过研究发现,生活在格陵兰北部的因纽特人患心血管疾病比率非常低的原因,是由于因纽特人的膳食以鱼类、海豹和鲸脂为主,这些食品富含ω-3脂肪酸。现在市场上销售的大多数鱼油补充剂都富含两种ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),这两种物质都像阿司匹林那样对血液有稀释效果,从而降低发生血栓的可能性。此外,ω-3脂肪酸还可以减少炎症,在预防动脉粥样硬化中有一定的作用,同时降低代谢类疾病的发生。

  上世纪90年代中后期,挪威、美国分别进行了两个独立的10年期流行病学研究,这项研究针对刚脱离母乳喂养的婴幼儿,每天给他们补充1~1.5克液体鱼油,10年后,研究人员发现这些孩子Ⅰ型糖尿病的发病率显著降低。美国的研究更具有代表性,因为他们的研究对象圈定了有Ⅰ型糖尿病家族史的婴儿。

  此外,年,美国艾奥瓦州退伍军人医疗中心的研究人员证明,此前研究者发现的富含ω-3脂肪酸的饮食可有效改善Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病大鼠的糖尿病神经病变的结果存在,并且揭示了具体的分子机制。而且,研究者指出,尽管饮食中鱼油并不能降低血糖至正常水平,但其可以通过改善神经信号的传递和感知来改善神经健康。

  不过,若想缓解糖尿病并发症以及高血糖的症状,只通过服用鱼油并不理想。因为研究人员发现,如果想利用营养手段补充鱼油,逆转自身免疫和糖尿病发展进程,需要的剂量可能要大幅度超出目前临床许可的剂量,大约需要目前临床上推荐的近5~10倍的量。

  鉴于此,研究团队开始在基因中寻找突破口,并且通过基因治疗手段在体内表达一种特异的酶,使得身体内能够产生大量鱼油中的有效成分:EPA和DHA。

扭转糖尿病的基因开关

 而要想通过基因治疗手段获得这种特异的酶,就需要先从低等生物身上提取表达这种酶的基因片段,然后将其嫁接到基因治疗的病毒载体里;再通过注射的方式,将基因载体注入人体内,开启生物反应器,让酶在细胞内表达生物的活性。由于最终的酶催化产物是EPA和DHA,恰恰这两种脂肪酸可以全身扩散,进而产生治疗功效。

  经过注射治疗的病患,如果已经患有Ⅰ型糖尿病,患者则可以摆脱胰岛素的注射,而有遗传史但尚未出现症状的隐形患者,则可以降低糖尿病症状的出现几率。

  不过,这种注射方式控制糖尿病的时间到底有多长,还需要临床效果决定。因为相关的基因治疗载体可以将这个酶表达在肝脏或肌肉内,并且通过产生EPA/DHA脂肪酸产物发生功效,在体内自由扩散。所以具体计量需要临床观察中定。

相比而言,如今的糖尿病患儿有了不一样的命运。

来自北爱尔兰的Mulligan先生的孩子在出生时便诊断出患有先天性糖尿病,而埃克赛特医学院在收到孩子的样本之后,仅用10天的时间就顺利完成基因测序,成功检测出孩子所患的糖尿病类型,并为其量身制定了合适的个性化治疗方案。这让Mulligan先生一家人彻底松了口气,虽然孩子罹患糖尿病对于孩子本身及其家庭而言是不幸的,但是能够弄清楚孩子的致病原因并获得最有效治疗方案已是不幸中的大幸了。

英国糖尿病研究协会主任AlasdairRankin博士表示:对新生儿糖尿病患者而言,尽早得到基因检测报告非常重要,因为诊断结果可以帮助他们尽快地获得正确的治疗。以前,通常是症状决定哪个基因需要进行测试;而现在,则刚好相反,提早进行的综合基因测试将使医生可以预测他们的病人将来会出现什么样的临床症状,从而提出适当的治疗方案,以减少疾病对患者的影响。

目前研究已经发现22种与糖尿病相关的基因,且任何一种发生突变都会引起单基因糖尿病(出生后6个月内发生糖尿病的婴儿多为单基因糖尿病)。如果没有基因检测,许多罹患单基因糖尿病的患者将无法获得最佳治疗,而医生和患者也可能会将不必要的精力和努力放在错误的血糖控制上。

在过去的十多年里,当新生儿被诊断患有糖尿病并接受基因检测,往往需要多年后才能获得诊断报告。而如今,新生儿一旦查出患有糖尿病便可立即进行全基因测试,其中包含已知的22种糖尿病致病基因,可协助医生作出精准诊治;同时,检测时间更是从之前的四年降到现在的数周乃至数天,这对糖尿病患儿而言无疑是一种革命性的医疗福音。

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