目前已有多种基因疗法正式获批，为患者带来福音。而对于罹患遗传病的患者，基因疗法带来的可能是生与死的差别。
由于1型脊髓性肌萎缩症（SMA），Villarral家的第一个女儿Josphin在1岁3个月大时就撒手人寰，Evlyn出生后不久也被确诊患上同样的疾病。脊髓性肌萎缩症是最常见也最致命的遗传病之一，即使进行治疗，绝大多数患儿也活不过20个月，Evlyn的父母绝望之情可想而知。
Evlyn是个幸运儿，她已经可以和父母嬉戏了
Evlyn出生在年底，那时世界上根本没有特效药物用来治疗脊髓性肌萎缩症。Evlyn的父母发现了一项正在招募受试者的临床试验。在Evlyn8个月大时，她接受了基因治疗。原本被认为活不过两岁的Evlyn现在虽然不能像正常孩子一样跑跑跳跳，但却几乎完全健康地生活着，时常爬到妈妈的腿上嬉戏。而且不止是她，参与这项临床试验的全部15名患儿都活过了两岁！
这不仅是属于Evlyn一家的奇迹，也是基因治疗在遗传病领域目前最为重大的突破之一。
SMA患者体内，一种名为SMN的蛋白质因编码基因SMN-1的功能缺失而异常，而SMN蛋白对运动神经元的存活至关重要。没了这种蛋白，神经元无法正常工作，就导致了肌无力，肌肉迟缓、萎缩，呼吸肌麻痹等多种症状的出现。
针对这种机制，百健和Ionis制药联合开发的新药Spinraza于年12月获得FDA正式批准上市，SMA治疗专用药的空白才终于被填补。
SMA此前被视为无药可医的遗传病，虽然发病率约为万分之一，但以中国每年出生万新生儿计算，这就相当于份直接发下的死刑判决书。国内目前的SMA患儿预计有3-5万名。
Spinraza目前仍是SMA患者治疗的唯一专用药物
临床试验结果显示，这款新药通过对SMN-2基因的功能进行强化，增加SMN蛋白的数量，从而缓解疾病症状，使SMA患儿的死亡风险显著下降。但仍然不能根治，其高昂的价格（第一年花费为75万美元）也让很多患儿家庭望而却步。
如何从根本上解决问题？俄亥俄州立大学教授BrianKaspr的团队在利用腺相关病毒载体（AAV）进行基因治疗上进行了长期的探索，发现在腺相关病毒中，AAV9型可穿过戒备森严的血脑屏障进入大脑，将携带的SMN基因传递给神经系统细胞，从而在动物模型上实现了对SMA症状的治疗效果。
但问题在于，病毒被注射到血液之后并不会定向行动，而会播散向全身各处，只有不到1%会进入大脑，因此如果想达到足够的治疗效果，注射的腺相关病毒量要达到此前基因疗法用量的倍以上！就算对病毒进行了灭活处理，它仍然还是一种病原体，治疗时会不会使患儿产生强烈的炎症反应？18年前，就曾有一名参加临床试验的18岁少年因为强烈免疫反应而死于基于病毒载体的基因治疗，这一领域曾经的明星科学家JimWilson也因此一夜沦为罪人。痛定思痛，Wilson教授没有放弃，他顽强地寻找着更加合适的病毒载体，最终他发现的余种病毒载体有不少得到了业内认可，本次试验使用的AAV9最早就是出自他的实验室。
虽然灵长类动物试验体现了良好的安全性，FDA和相关部门也批准了试验，但年Kaspr教医院开始本次I期人体试验时，基因治疗界所有人的目光几乎都汇聚在此。悲剧会不会重演?
首位死于基因治疗的少年JssGlsingr（左）和当时试验的领导者，宾夕法尼亚大学JimWilson教授（右）
第一位接受低剂量基因治疗的小女孩就把研究人员们吓出了一身冷汗，进行治疗注射后，她的谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）分别飙升到了正常水平的31倍和14倍，其他肝功能的指标也大多出现了明显异常，好在使用糖皮质激素抗炎处理后，小女孩的肝功能指标回落到了正常水平，此后两名出现类似表现的患儿也无大碍。
I期临床试验是药物或疗法步入临床的第一步，其目的往往是评估安全性和耐受程度，为后续试验确定合适的剂量，这也是本次试验最初的设计目标。但很快研究人员们就发现，接受基因治疗的孩子们肌肉无力、迟缓等症状明显改善，效果远远超出了预期。
截至今年8月，接受治疗的所有15名患儿生存期都跨过了20个月大关，而此前的研究显示能活到20个月的SMA患儿只有8%；15名患儿中只有8名需要面罩辅助呼吸；接受高剂量（低剂量3倍）基因治疗的12名患儿中，11名都可独立坐起至少5秒钟，正常吞咽进食，而除了Evlyn之外，还有一名小男孩Matto也实现了独立走路，Matto甚至能短暂跑动！这对于SMA患儿来说是难以想象的。
15名患儿生存期与SMA患者整体生存率的对照，基因治疗效果明显更好
与已获批的Spinraza相比，腺相关病毒载体基因治疗的另一项巨大优势，则是理想状态下只需一次注射就可实现治疗，而Spinraza则需在维持治疗阶段每4个月进行再次注射。本次试验的结果也显示，基因治疗的安全性相当良好，患儿出现的不良事件基本仅限于转氨酶水平升高和呼吸系统疾病，并无危及生命的危险状况。
当然，也有科学家对基因治疗的长期效果表示了怀疑，毕竟本次试验的随访时间到目前为止也只有两年多，还无法断言长期效果。但获得该疗法开发权的生物制药公司AvXis已经开始了另一项针对SMA的临床试验，若试验成功，这种已被命名为AVXS-，在去年获得FDA突破性疗法资格认定的基因疗法就将踏上步入临床的快车道。
科学家们已经在探索更加高效的基因治疗载体。目前已经发现了一种被称为AAV-PHP.B的新型腺相关病毒，其在进入中枢神经系统传递基因方面的效率是AAV9的40倍！
这也许真的是属于基因治疗的时代
如果进一步的研究和试验证明了该疗法的长期可行性和普适性，基因治疗将开启一个全新的遗传病治疗时代。
众多遗传病被明确了大脑内的相关基因，而AAV9载体则是首个在临床试验中对中枢神经系统投递基因效果良好的载体，使用极大的病毒量取得治疗成功也是史无前例的。而且，由于AVXS-基因疗法的靶点是神经元，因此补充的基因不会因为细胞分裂而作用逐渐减弱，应当具有长期的治疗效果。
由于副作用严重，此前获得欧盟批准用于脂蛋白酯酶缺乏遗传病的天价基因药物Glybra已于一周前退市。因此关于腺病毒载体的试验无疑是一针强心剂，一次里程碑式的事件。
参与开发了首个SMA药物Spinraza的华益民教授说：「基因治疗效果确实很好，但是也存在一些风险。首先，有些患者会有一定的副作用；另外，虽然AAV病毒整合到基因组能力极低，但也有一定比例，存在致病风险。Sprinraza和基因治疗将是未来治疗SMA的两种主要方法。」
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