近日，美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心微生物免疫及分子遗传系项焰教授课题组发现了新的痘病毒抑制因子，破解了困扰痘病毒宿主范围研究领域长达几十年的“谜”。相关研究成果发表在微生物学著名学术期刊《PLosPathogens》上。
新发和再发传染病对于公共卫生业已成为主要的威胁。尤其是一些动物疫源性传染病对于人类仍然是致命的，例如，SARS,禽流感，猴痘，Ebola。对于包括冠状病毒和流感病毒的多数病毒而言，病毒特异性受体在宿主种属特异性上的差别是导致病毒无法跨种属传播的主要障碍。然而，痘病毒几乎可以进入所有哺乳动物细胞。对于一些痘病毒存在宿主特异性并且它们又是如何跨越到新的宿主，我们仍然不是十分清楚。痘病毒属中的一些病毒是对人类和动物致命的，其中最为“臭名昭著”的就是天花病毒。由于疫苗的全球免疫接种，天花已经被成功根除，常规疫苗接种也随之停止了。目前，人类对于动物疫源性痘病毒是易感的，一些与天花病毒亲缘关系较近的痘病毒仍然在家畜及一些野生动物中流行。一些宿主范围较窄的痘病毒，例如，羊痘病毒属的羊痘病毒，山羊痘病毒，牛结节性皮肤病病毒，仅在反刍动物（羊，山羊和牛）中流行，对畜牧业造成了巨大的经济损失。虽然我们对痘病毒的宿主限制性机理仍然不甚了解，但是基于这一特点，宿主限制性痘病毒已经被开发成为安全的疫苗载体，并用于研究基因治疗和溶瘤病毒治疗。
痘病毒编码多个名为“宿主范围基因”的蛋白，这些蛋白在痘病毒宿主范围选择上具有重要作用。VACV的K1L和C7L基因是最先被发现并且也是最为重要的“宿主范围基因”。VACV在绝大多数的哺乳动物细胞若要成功复制，至少需要K1L和C7L基因中的一个，缺失掉这两个基因，会导致病毒无法完成复制周期。K1L仅存在于VACV和一些相关痘病毒中，但是，与VACVC7L功能相同的同源类似物却几乎存在于所有的哺乳动物痘病毒中。
(痘病毒粒子电镜图及示意图，来源DOI:10./pnas.)
SAMD9首先被报道，在人源细胞系中可以阻断痘病毒突变株vK1L-C7L-的复制，虽然痘病毒编码的K1和C7蛋白在结构上存在很大差异，但是K1和C7及其同源蛋白均可以独立的结合和抑制人源SAMD9。人类和其他哺乳动物同时编码一个在基因组上同SAMD9毗邻的类似的蛋白，即SAMD9L。人类SAMD9和SAMD9L广泛表达于各种组织中，并且表达水平可以被干扰素的诱导。进化分析显示这一对旁系同源类似物来自于哺乳动物进化早期同一基因祖先，而在一些哺乳动物中只保留了SAMD9和SAMD9L的其中之一。例如，小鼠中只保留有SAMD9L，而在很多的反刍动物中保留的是SAMD9。
虽然SAMD9在人源细胞水平被证实为痘病毒抑制因子，但是这一抑制作用在机体水平和其他哺乳动物种属中也一样的重要，这一点仍然是未知。而且，SAMD9L是否在宿主的防御系统中起了怎样作用亦是未知。
由于小鼠天然缺失SAMD9,而只保留了SAMD9L,所以成为研究SAMD9L功能的最佳动物模型。将VACV的K1和C7基因进行缺失突变获得了突变株（vK1L-C7L-），该突变株不能在正常小鼠细胞中复制，从而不能感染正常小鼠模型。然而，该突变株可以在SAMD9L敲除小鼠中成功的复制和表现出毒力。在人源组织细胞中，虽然同为痘病毒抑制因子，SAMD9表现为组成性活性，而SAMD9L却表现为干扰素诱导性活性。利用Crispr-Cas9技术敲除人源组织细胞中的SAMD9，vK1L-C7L-便可以复制。如果要实现vK1L-C7L-在干扰素处理过的人源细胞中复制，则需要同时敲除SAMD9和SAMD9L。虽然在人源组织中SAMD9和SAMD9L可以被痘病毒编码的K1、C7及其同源蛋白所拮抗，但是在一些以反刍动物为主要宿主且具有较窄宿主范围的痘病毒所编码的病毒蛋白C7（例如sheeppoxvirus）则不能拮抗小鼠SAMD9L的抑制作用。
该研究发现SAMD9L与SAMD9是功能相似的宿主抑制因子，痘病毒只有拮抗了SAMD9/L的功能才能在宿主内复制与致病。同时，研究人员也发现SAMD9/L存在宿主种属特异性，并且痘病毒在拮抗SAMD9/L的功能上也存在种属特异性，这一结果显示SAMD9/L构成了阻止痘病毒跨种属传播的种间屏障。该课题的深入研究有望使人们对痘病毒的宿主转换和感染范围扩大做出预测。
编辑：ipsvirus
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