EGFR突变在东亚NSCLC中的发生率约为40-50%，携带EGFR激活突变的患者大多能从EGFR-TKIs治疗中获益，但有30%左右的患者在治疗初期即发生耐药并快速进展。EGFR-TKIs耐药机制比较复杂，与EGFR激活突变共同存在的其他突变可能在其中发挥作用，但基因共突变及其信号通路对EGFR-TKIs的影响尚未完全明确。
近日，哈尔滨医院杨宇教授、邓立力教授团队与世和基因合作，采用世和一号?大Panel对24例携带EGFR激活突变和30例EGFR野生型的NSCLC患者进行检测，回顾性分析了EGFR激活突变型和EGFR野生型患者的基因共突变图谱特征，提示共突变可能影响EGFR-TKIs疗效，并首次提出PIK3CA和PI3K信号通路的低表达可能是促进远处转移的机制之一。相关学术成果发表在JournalofCancerResearchandClinicalOncology（IF=3.）上。
正文EGFR激活突变型和野生型NSCLC患者的基因共突变图谱
本研究回顾性分析了54例NSCLC患者基因共突变图谱，包括45例腺癌患者和9例非腺癌患者，其中24例携带EGFR激活突变（19del或LR），30例为EGFR野生型。
具有共突变的患者在EGFR激活突变组中占比为62.5%，低于野生型组的93.3%(图1)。EGFR激活突变组的患者，相比野生型组，具有恶性肿瘤家族史的比例显著更高（80%vs37.5%）。
EGFR激活突变组中最常见的共突变基因为TP53、PIK3CA、KRAS、PKHD1和RB1，野生型组中最常见的为TP53、NF1、BRAF、RB1和KRAS。此外，对两组患者携带的共突变基因特征进行分析，发现大部分EGFR阳性组的共突变基因为已知的功能基因，伴随突变比例更低。进一步分析显示，EGFR激活突变组患者发生BRAF和NF1基因共突变的比例显著低于野生型组。BRAF和NF1基因同属RAS-RAF-MAPK信号通路，该通路整体基因突变在EGFR阳性组中也显著更低（16.6%vs56.7%，p=0.），而RTK、TP53、和PI3K/AKT/MTOR通路在两组间则无显著差异(图2)。
图1EGFR激活突变和野生型患者的基因共突变图谱
图2共突变基因和通路在EGFR激活突变型和野生型两组患者间的频率
基因共突变和EGFR-TKIs疗效相关性分析将携带EGFR激活突变的24例患者（均未接受过EGFR-TKIs治疗）分为两个亚组，一组为9例只携带EGFR激活突变的患者，一组为15例同时携带共突变的患者。在接受过Gefitinib或Erlotinib一线治疗后，携带共突变患者的中位PFS只有10.2个月，显著低于只携带EGFR激活突变组的15.3个月（图3）。
图3携带EGFR激活突变的两个亚组生存分析
基因共突变与肿瘤远处转移的关系在无远处转移的患者中，携带基因共突变患者与未携带的相比，中位PFS无显著差别（图4A）。而在远处转移患者中，携带基因共突变患者的中位PFS显著下降（p=0.，图4B）。
图4远处转移和无远处转移患者生存分析
有趣的是，携带EGFR激活突变并存在远处转移的患者中，PIK3CA的突变频率远低于无远处转移的患者（0%vs41.7%，p=0.）。此外，PI3K/AKT/mTOR通路基因突变的频率在两组中也存在显著差异（0%vs50%,p=0.），表明该通路基因突变可能是影响远处转移的机制之一（图5）。
图5远处转移与基因突变相关性
结语本研究通过世和基因NGS大Panel测序，系统性分析了EGFR激活突变型和野生型NSCLC患者的基因共突变图谱特征，并对基因共突变与EGFR-TKIs疗效及远处转移的关系进行探讨，首次发现PI3K信号通路的低表达可能是导致远处转移的机制之一。此外，本研究证明通过NGS检测对EGFR基因及其共突变的全面分析，有利于NSCLC患者一线TKIs治疗的选择决策，为临床治疗带来重要的参考价值。
参考文献DengLL,GaoG,DengHB,WangF,WangZH,YangY.JCancerResClinOncol.,(10):-.doi:10.1/s---2.
作者：留条鱼审核：Amelia美编：书桓
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