哪家医院治疗白癜风最专业 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html人类癌症基因组测序结果表明，肿瘤细胞之间存在高度的异质性。在大多数情况下，人们认为肿瘤生长是由最「晚期」的癌细胞亚群所驱动，这些有限的亚群携带着最丰富的癌症驱动突变。但是，许多的变异只以低频率存在表明肿瘤包含有多个亚克隆，目前对于这些亚克隆的关联性仍未充分理解。年5月18日，美国圣安东尼奥健康医学中心刘志杰和陈丽珍教授团队在NatureCellBiology发表了题为「Enhancerreprogrammingdrivenbyhigh-orderassembliesoftranscriptionfactorspromotesphenotypicplasticityandbreastcancerendocrineresistance」的研究论文，首次发现并系统地阐述了高阶转录因子GATA3和AP1协同调控增强子重编程，从而促进雌激素受体ER+乳腺癌细胞表型可塑性和内分泌抵抗治疗的新思路。图片来源：NCB背景介绍乳腺癌在分子水平上存在高度的异质性，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表皮生长因子受体2（HER2）的表达水平，乳腺癌分为4个亚型。其中，70%~80%乳腺癌为ER+型，临床治疗通常使用靶向内分泌治疗，如他莫昔芬、氟维司琼Fulvestrant或芳香化酶抑制剂等。乳腺癌内分泌耐药和疾病复发是常见的。尽管最近取得了进展，但导致这种治疗耐药性的机制仍然难以捉摸。主要内容内分泌耐药的乳腺癌细胞表型可塑性及转录组变化团队通过长期培养ER+LuminalMCF7亲本细胞（MCF7P）建立了他莫昔芬耐药（TAMR）细胞模型，确认了它们的形态和对4-羟基他莫昔芬的敏感性，并验证了这两个株系之间的ERα蛋白水平是相当的，在TAMR中没有检测到ERα基因突变。因此可以得出：TAMR对他莫昔芬的耐药性不是由于ERα的表达或突变所致。RNA-seq转录组分析发现，与MCF7P相比鉴定出了TAMR上调的1,个基因和下调的1,个基因。此外，还进行了GRO-seq，在TAMR细胞中发现了1,个上调基因和1,个下调基因。发现上皮间质转化EMT基因显著上调，与侵袭性相关基因的上调一致。相反，很多表皮分化相关基因显著下调。图片来源：NCBTAMR细胞表现出具有EMT和上皮/间质混合表型特征的基因表达谱。这种肿瘤细胞过渡形态的表型可塑性较为常见，此阶段的肿瘤细胞同时具有耐药性和侵袭性。图片来源：NCB内分泌抵抗伴随着驱动可塑性相关基因转录的增强子整体重新编程为进一步评估内分泌耐药的转录组变化是否由增强子改变引起，团队在成对的MCF7P和TAMR细胞系中进行了CHIP-seq。在MCF7P和TAMR中，大约50%的H3K27ac峰位于活性基因启动子上。进一步支持转录调控是TAMR细胞基因表达改变的主要原因。图片来源：NCB值得注意的是，一部分增强子发生丢失（lossenhancers），一部分发生重新获取（gainenhancers）。并且GAINenhancers附近的基因显著富集EMT和干细胞维持相关通路，暗示增强子的变化可能导致表型可塑性的增强以及抗性的获得。图片来源：NCB进一步使用基因组区域丰富注释工具（GREAT）来解释后发现：与丢失和获得增强子组相关的基因的功能与丢失增强子相关的基因高度富集，用于表征乳腺发育和形态发生；而与增益增强子组相关的基因，用于富集干细胞增殖和EMT功能。高阶转录因子GATA3和AP1协同调控增强子重编程图片来源：NCB在ER+乳腺癌中，肿瘤进展过程中的细胞表型转变与他莫昔芬和其他针对ERα信号的内分泌药物应用不成功有关。该研究表明，由转录因子的差异导致的全局驱动的组装差异，特别是在ERα和GATA3/AP1之间的增强子丢失/获得重编程，极大地改变了乳腺癌的转录程序，以促进乳腺癌细胞可塑性和治疗耐药性。总结综上所述，表型可塑性可以通过表观遗传重新编程来增强，在各种癌症的治疗抵抗中起作用。该研究指出相对于传统的靶向单个转录因子或其它蛋白的治疗，对多个转录因子的综合操作对于内分泌耐受病人的治疗具有重要的指导意义。延伸阅读该研究通讯作者刘志杰和陈丽珍教授在增强子方面的研究颇有建树，在去年的7月11日，其联合课题组在MolecularCell发表题为「Anon-canonicalroleofYAP/TEADisrequiredforactivationofestrogen-regulatedenhancersinbreastcancer」的论文。发现了在ER+乳腺癌细胞中，ERα增强子的活性受到多种不同信号通路核因子通过互作而达到的共同调节，为寻找ER+乳腺癌的治疗靶点提供了新的思路。图片来源：MolecularCell而本文研究中作者之一的FuXiaoyong也是增强子和转录重编辑与乳腺癌关系研究的重要人物，在年12月11日的PNAS上在线发表题为「FOXA1upregulationpromotesenhancerandtranscriptionalreprogramminginendocrine-resistantbreastcancer」的研究论文。图片来源：PNAS在这项研究中，整合了获得或诱导内分泌抵抗时表达H-FOXA1的ER+乳腺癌细胞模型中的FOXA1周期、表观遗传组蛋白标记和转录切割数据，并表征了它在驱动乳腺癌增强子重编程激活转移前转录程序中的作用。发现缺氧诱导的转录因子-2α(HIF-2α)是介导H-FOXA1诱导的内分泌耐药乳腺癌模型转录重编程的最重要的超增强子(SE)靶点。据此提出一种治疗方法，通过阻断SE靶向转录因子和异常转录程序，治疗内分泌耐药的转移性乳腺癌和可能表达H-FOXA1的其他类型的侵袭性癌症。本周推荐：三句话读懂一篇CNS，一周科研聚焦：肿瘤代谢物会造成内伤，熬夜致死的关键部位竟然是肠道...「听说昨天修仙又死一个」Cell重磅研究，睡眠不足致死的机制竟然在于肠道？参考文献1.BiMingjun,etal.Enhancerreprogrammingdrivenbyhigh-orderassembliesoftranscriptionfactorspromotesphenotypicplasticityandbreastcancerendocrineresistance.[J].Nat.CellBiol.,.10./s---z2.ZhuChi,etal.ANon-canonicalRoleofYAP/TEADIsRequiredforActivationofEstrogen-RegulatedEnhancersinBreastCancer.[J].Mol.Cell,,75:-.e8.10./j.molcel..06..FuXiaoyong,PereiraResel,DeAngelisCarmineetal.FOXA1upregulationpromotesenhancerandtranscriptionalreprogramminginendocrine-resistantbreastcancer.[J].Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,.10./pnas.题图来源：站酷海洛Plus「好文」，点个「好看」再走吧！
