奥希替尼一线治疗总生存期超越一代EGFR靶向药是最近刷屏的新闻，虽然确切数据仍未公布，但奥希替尼一线治疗的预估中位总生存期达40个月以上。
不过一开始就用上最先进的三代靶向药奥希替尼，很多朋友还是觉得心里“没底”，怕耐药后没办法了，其实针对奥希替尼耐药已经有很多新疗法、新药物处于在研阶段，所以不要怕，好药用在前头，抗耐药的方法多的是。
奥希替尼一线王者实至名归
FLAURA研究是比较奥希替尼与一代EGFR靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）一线（初始）治疗EGFR突变患者的疗效，最近研发奥希替尼的阿斯利康公司宣布在FLAURA研究中奥希替尼组的中位总生存期相比一代靶向药组显著延长，证实了奥希替尼一线治疗的优势。
虽然确切的数据要到9月份的ESMO大会上才公布，但根据相关模型预估，奥希替尼组的中位总生存期达41.4个月，而一代靶向药组的中位总生存期为30.6个月。
一线奥希替尼显著改善总生存期的原因可能是因为这样做能让所有潜在TM突变患者都能用上奥希替尼。
虽然一代靶向药耐药后理论上有接近50%的患者出现TM突变，这些患者用上奥希替尼疗效就很好。
但由于耐药后快速进展患者身体状况恶化，以及无法进行基因检测，或检测假阴性等原因，实际上一代药耐药后只有约25%的患者接受了奥希替尼治疗。
那么，先用二代靶向药呢，如阿法替尼、达可替尼。阿法替尼已有研究，相比一代靶向药，总生存期方面没有明显优势。达可替尼则总生存期明显优于一代药，但获益可能依然不及奥希替尼。
而且阿法替尼、达可替尼的一线治疗的研究均排除了基线脑转移患者，而奥希替尼对脑转移的控制在目前依然是已经上市的各代EGFR靶向药中最有力的。
图一奥希替尼与雷莫芦单抗+厄洛替尼以及达可替尼一线治疗研究比较，奥希替尼无进展生存期和总生存期的风险比（HR）都有优势（红框），3级及以上不良反应（≥G3tox）发生率显著少（红色箭头）,而且只有奥希替尼的FLAURA研究纳入了基线脑转移转患者（CNSmetastases）。
另外值得注意的是，二代药的不良反应发生率显著高于一代药，超过40%的患者需要减量，而奥希替尼只有5.4%的患者需要减量。
图二，奥希替尼、阿法替尼和达可替尼一线治疗研究中严重不良反应发生率的比较，奥希替尼严重不良反应发生率显著低于二代靶向药。
因此无论从疗效还是安全性和生活质量方面进行比较，一线奥希替尼治疗都是优于一代药和二代药，奥希替尼一线王者的地位实至名归，好药要用在前头。然而还是有个难题，奥希替尼耐药了怎么办？
奥希替尼耐药后先做NGS检测疗效更好
很多奥希替尼耐药的患者到处打听其他患者怎么对付耐药，但其实别人的方案很可能不适合你，随便盲试一个方案好比乱枪打鸟-靠蒙，疗效也不好。与其靠蒙，不如先做一个NGS基因检测。
由杨衿记、吴一龙等知名肺癌大咖领导的一项回顾性研究显示，奥希替尼耐药后进行NGS（二代测序）基因检测的患者中位无进展生存期显著长于无NGS检测的患者(5.4个月vs.2.9个月,P=0.)。
进行了NGS检测的患者严格依据检测结果接受相应的靶向治疗，而无NGS检测的患者则接受化疗或最佳支持治疗。进行NGS检测的患者治疗的客观缓解率也是显著高于无NGS检测的患者(16.2%vs11.1%,P0.)。
为什么进行NGS检测的患者治疗效果更好？因为奥希替尼没有一个主导的耐药机制，个体差异大，而NGS检测可以检测大量未知基因变异，有助找到奥希替尼耐药机制，对症下药。那么奥希替尼有哪些耐药机制呢？
奥希替尼耐药机制大揭秘
奥希替尼已知的耐药机制包括EGFR基因本身的再次突变（在靶OnTarget突变）、其他基因突变（靶外OffTarget突变）、病理类型转化，如转化成小细胞肺癌、肺鳞癌等。由于存在病理类型转化的患者，因此奥希替尼耐药后如果有条件可做病理检测。
值得注意的是，今年ASCO发表的一项研究显示，一线奥希替尼与二线奥希替尼耐药机制存在一定的差异，那么差异在哪里呢？
图三，一线和二线奥希替尼耐药机制差异
图三中的饼图A是一线治疗奥希替尼耐药机制，饼图B是二线治疗奥希替尼耐药机制，我们可以明显看到饼图A的灰色部分比例大于饼图B，灰色代表耐药机制不明，研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼治疗耐药后只有25%的患者耐药机制不明确。
然后我们也可以明显看到饼图A的蓝色部分比例小于饼图B，蓝色代表“在靶”（OnTarget）突变，即肿瘤依靠EGFR基因驱动。
研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药后只有7%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFRGS突变。而二线奥希替尼治疗耐药后34%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFRCX突变（28%）、EGFRSVIL突变（3%）、EGFR扩增（3%），同时还伴有或不伴有TM突变。
我们看到绿色部分两个饼图的比例差不多，绿色代表“靶外”（OffTarget）突变，即肿瘤依靠非EGFR基因驱动。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等，但是一线奥希替尼治疗耐药后的靶外突变与二线治疗耐药有区别，二线奥希替尼治疗耐药后即使出现其他驱动基因，部分还会伴有TM突变，而一线奥希替尼治疗耐药后出现其他驱动基因则基本不伴有TM突变。
黄色部分代表病理类型转化，除了传统的小细胞肺癌转化外，还发现了肺鳞癌转化，一线奥希替尼治疗耐药后甚至还有多形性腺瘤转化。关于病理转化，EGFR研究大咖TonyMok教授强调一定要在耐药后通过再次组织活检来确认病理转化，而不是用初次确诊时的组织样本检测确认。
上面的分析可以简单小结为，一线奥希替尼治疗耐药多数不是因为EGFR基因出现新突变，另外二线治疗但奥希替尼很快就耐药的，耐药机制与一线奥希替尼耐药机制相似。
好了，耐药机制找到了，如何对症下药呢？
奥希替尼耐药的治疗
基因异常耐药
对于基因变异导致奥希替尼耐药，其实相对好办，找到耐药基因，不管是“在靶”还是“靶外”突变，用上相应的靶向药就可能有不错的疗效。
不同耐药基因变异的潜在治疗方法：
病理类型转化耐药
病理类型转化导致奥希替尼耐药的患者通常需要根据病理类型进行化疗，小细胞肺癌推荐依托泊苷+铂类化疗，肺鳞癌推荐吉西他滨或白蛋白紫杉醇/紫杉醇+铂类。
病理类型转化的诊治难点之一是耐药后患者可能无法再取得肿瘤组织样本进行病理检测，不过病理类型转化的肿瘤通常伴有特定的基因异常，可以辅助诊断，比如小细胞肺癌转化通常伴有RB1,TP53突变和PI3K/AKT/MTOR基因异常，而肺鳞癌转化常伴有KRAS基因扩增.和EGFR基因扩增。
病理类型转化患者化疗是否要联合奥希替尼呢？这是很个体化的选择，如果患者依然保留EGFR突变，尤其是有脑转移的患者，化疗+奥希替尼可能有获益，尤其有利于控制脑转移。
无明确耐药机制
一线奥希替尼耐药后可能多数患者是找不到明确耐药机制的，一般这些患者就要接受化疗了，腺癌常用的方案是培美曲塞+铂类+/-贝伐珠单抗方案。当然随着研究的进展，这些无明确耐药机制的患者将有更多的治疗选择。
免疫治疗+化疗
通常EGFR突变患者接受免疫治疗的疗效不佳，但是免疫治疗+化疗的组合可能会有更好的疗效。医院肿瘤内科的一项小规模的回顾性研究显示奥希替尼耐药的患者（11例），接受免疫治疗+化疗的治疗，免疫治疗药物包括帕博利珠单抗（K药，6例）和纳武利尤单抗（O药，5例），其中8例患者接受免疫治疗+单药化疗，3例接受免疫治疗+含铂双药化疗。
结果免疫治疗+化疗的客观缓解率达45.5%（5例），中位无进展生存期为7.47个月，1年生存率为54.5%（6例）。当然这是小规模的回顾性研究，其结果仍需要更大规模的前瞻性研究验证。此外IMpower-研究EGFR亚组分析显示，化疗+贝伐珠单抗+阿特珠单抗（I药）一线治疗EGFR突变患者疗效优于化疗。
化疗后再次奥希替尼
一个来自奥地利的病例报道，一例厄洛替尼、奥希替尼耐药的TM阳性患者在化疗后再次启用奥希替尼有效。化疗有可能杀伤奥希替尼耐药细胞，因此化疗后再次启用奥希替尼可能有一定疗效。一项回顾性研究显示奥希替尼耐药后化疗+奥希替尼是安全的，对脑转移患者可能有获益。
JNJ-
JNJ-是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体，I期临床研究结果显示三代EGFR靶向药耐药的患者接受JNJ治疗的客观缓解率有28%（16/58），这客观缓解的患者里有8例是CS突变，3例是MET扩增。
更神奇的是有5例患者是没有EGFR或MET耐药突变，这类患者目前来说连耐药原因是啥都不清楚，但是JNJ-就是能治这类耐药机制不明的患者。JNJ-治疗三代EGFR靶向药耐药患者的中位持续治疗时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗。
图四JNJ-治疗三代EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图，可见大部分患者肿瘤都所缩小
U3-
U3-是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物，这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的肿瘤细胞内部，从内部破坏肿瘤细胞的DNA，从而引起肿瘤细胞死亡。EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白的表达增多，使得U3-对各种EGFR耐药突变都有一定抑制作用。
U3-的I期临床试验数据显示其治疗EGFR靶向治疗耐药患者的疾病控制率达%，对各种耐药突变，甚至耐药机制不明的患者都有一定疗效，疾病控制率%。
图五U3-治疗EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图，可见所有患者肿瘤都有所缩小，TM、CS突变，CDK4、HER2扩增的患者的肿瘤都有缩小，而耐药机制不明确（灰色NE）的患者同样肿瘤有缩小
DS-a
超过50%的非小细胞肺癌TROP2高表达，而且与生存期较短相关，这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-a是一种新型的靶向TROP2的抗体耦联药物，可以精准消灭TROP2表达的肿瘤细胞。
DS-a的I期临床研究结果显示4mg/kg及以上剂量DS-a对于化疗和靶向治疗难治的非小细胞肺癌有不错的疗效，至少40%的患者肿瘤缩小30%以上，80%的患者肿瘤控制良好。
图六不同剂量DS-a治疗的肿瘤变化瀑布图，不同的颜色代表不同的剂量，可见大部分患者的肿瘤都受到控制
医保支持，好药才能不怕用在前
奥希替尼一线治疗的优势显而易见，大家担心奥希替尼耐药后无药可用的问题，其实也有很多解决办法，因此阻碍患者一线使用奥希替尼的更多的可能是经济原因。
目前我国批准的奥希替尼适应症依然是TM阳性患者的二线治疗，一线应用奥希替尼医保不能报销，自费使用奥希替尼对患者来说是沉重的经济压力。
奥希替尼进入中国大陆市场其实非常迅速，希望有关管理部门也能参考FLAURA研究的总生存期数据，尽快批准奥希替尼一线治疗的适应症，尽快纳入医保报销目录，如此好药才能不怕用在前。
参考资料：
1、TagrissosignificantlyimprovesoverallsurvivalinthePhaseIIIFLAURAtrialfor1st-lineEGFR-mutatednon-smallcelllungcancer.
