一、浅谈RET基因
RET基因全称RETproto-oncogene，位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞均有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变主要与四种人类恶性肿瘤密切相关：1、甲状腺乳头状腺癌存在RET基因与其他基因多种重排；2、多发性内分泌腺瘤2型，家族遗传甲状腺髓样癌等存在7个位点点突变；3、先天巨结肠疾病与RET基因缺失相关；4、肺癌RET基因融合。
RET基因融合在NSCLC的频率约为1%-2%，在甲状腺乳头状癌中发生率约为10%-20%。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后会导致RET基因的激活。但对于年轻、非吸烟患者来说，概率可以提升到7%-17%。其中KIF5B是最主要的融合基因，占肺腺癌患者1-2%有7种突变形式。
二、RET-TKI/MKI
01
Selpercatinib和LIBRETTO-研究
非小细胞肺癌治疗进入靶向治疗，Selpercatinib是一款新型高选择性小分子RET抑制剂。既往研究发现，其对RET融合蛋白具有良好的阻断作用。此外，临床前研究显示，Selpercatinib具有良好的通过血脑屏障的能力。LIBRETTO-研究旨在探索Selpercatinib用于RET融合非小细胞肺癌队列的疗效及安全性。研究共纳入例经治的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者，其中49例患者入组I期剂量爬坡，56例患者入组II期队列扩展。研究显示对于经治患者，IRC评估ORR为64%，其中2%的患者评估为CR，且无论患者既往治疗线数，以及是否接受免疫治疗或靶向治疗，均可从Selpercatinib的治疗中获益。研究中最常见的不良反应(≥25%)，包括口干、腹泻、高血压、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、疲劳和便秘。此外，最常见的严重不良反应(≥2%)是天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和肺炎。
基于LIBRETTO-研究，FDA授予Selpercatinib孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性NSCLC以及治疗RET融合阳性和RET突变的甲状腺癌。
02
普拉替尼和ARROW研究
除Selpercatinib外，还有普拉替尼——国内首个RET抑制剂纳入优先审评。ARROW研究旨在评估普拉替尼在RET融合阳性的NSCLC、甲状腺癌以及其它携带RET变异的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效的全球临床研究。
在先前接受过铂化疗的87位患者中，普拉替尼的总缓解率（ORR）为57％（95％CI：46％，68％），完全缓解率（CR）为5.7％。此外，在27名未接受过铂化疗的患者中，ORR为70％（95％CI：50％，86％），CR率为11％。既往含铂治疗患者的ORR也可达到61％。DCR为93%，ORR高达65%，由此可见，无论既往是否接受过含铂化疗患者均能对普拉替尼有良好应答。
基于ARROW研究，美国FDA于年9月4日批准Pralsetinib用于RET融合阳性NSCLC患者。同期，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理普拉替尼胶囊（PralsetinibCapsules，简称“普拉替尼”）作为国家1.1类新药的上市申请并纳入优先审评，用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
不同于TKI作用机制，多激酶抑制剂可以阻断多种帮助癌细胞生长的酶的作用，从而杀死癌细胞。RET-MKI主要有卡博替尼和凡德他尼两种多激酶抑制剂。
03
卡博替尼和II期研究
前瞻性Ⅱ期研究显示，26名携带RET融合突变的肺腺癌患者接受卡博替尼治疗，其中RET重排NSCLC患者ORR28%，DCR接近%。mPFS为5.5个月，mOS为9.9个月。不良事件发生率高达96.2%，最常见3级治疗相关AE是无症状脂肪酶升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（8%）、天冬氨酸氨基转移酶（8%）、血小板减少（8%）和低磷血症（8%）。73%患者因3级治疗相关AE需药物减量。
04
凡德他尼和LURET研究
Ⅱ期LURET研究中，19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼，主要研究终点是独立评估的ORR。研究达到主要终点，17名可评估患者中，ORR为53%，中位DOR为5.6个月，中位PFS4.7个月。12个月OS率47%，中位OS11.1个月。16名明确融合类型的患者中，10名为KIF5B-RET，6名为CCDC6-RET，ORR分别是20%和83%，中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3~4级AE为高血压（58%）、腹泻（11%）、皮疹（16%）、皮肤干燥（5%）和QT间期延长（11%）。21%因AE停药，84%需要治疗中断。严重AE发生率为11%。
由于MKI抗RET活性较弱，药代动力学特点不佳，对于RETVM和RETVL守门基因无效，容易发生耐药，且对血脑屏障穿透力弱，对于脑转移病灶治疗效果差。此外，由于对非RET激酶和非激酶靶点的抑制而产生脱靶效应，导致AE发生率高，药物相关毒性限制了其长期应用，药物减量率为23%~79%，停药率为6%~21%，很难达到最佳RET抑制的血浆浓度。
随着对RET罕见新靶点的发现、基因检测技术的进步和新型靶向药物的出现为RET融合阳性的晚期NSCLC患者带来显著的生存改善。年可以称之为RET融合阳性NSCLC的治疗元年，特异性RET抑制剂显现出高度选择性和强劲的临床活性，将为陷入困境中的RET融合阳性NSCLC患者带来新生希望和巨大获益。
05
耐药机制
RET溶剂前沿突变是RET抑制剂公认的一种常见机制，甚至发生频率相对而言。和所有靶向药物一样，RET-TKI不可避免出现耐药现象。去年9月《肿瘤学年鉴》发表了一篇揭示RET融合基因突变非小细胞肺癌患者的耐药机制的研究结果。研究选入18例接受了RET选择性抑制剂治疗的RET融合阳性患者，共分析了23份治疗后的活检组织和（或）血浆，包括10例接受selpercatinib治疗；7例接受普拉替尼治疗；1例接受普拉替尼+selpercatinib联合治疗。16例耐药标本，在2例患者(10%)中发现获得性RET突变，这两例均影响激酶溶剂前沿的RETGR/S/C，进而导致耐药。3例耐药病例(15%)获得MET扩增，但无RET耐药突变；1例获得KRAS扩增。NGS未发现其他典型的驱动基因改变。无一例发生鳞状细胞或小细胞癌转化。这项研究结果显示，多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路。
06
真实世界数据
为了解RET-TKI在真实世界中的疗效，新加坡的学者分析了RET重排患者在真实世界中的预后，研究结果发表于最新一期的JTO杂志。该研究为一项回顾性研究，共纳入64例携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者。12.5%的患者出现了与EGFR的共突变，3例基于NGS检测发现共突变的患者，EGFR均为非经典突变，6例携带RET重排且与EGFR共突变的患者，4例对EGFR-TKI的治疗产生反应。全组患者中位TMB为5.4个Mutations/Mb，TMB高于10的患者仅出现两例，13%的患者PD-L1表达为0%，48%的患者PD-L1表达为1%~49%，39%的患者PD-L1表达为≥50%。
结果显示接受以铂类药物和培美曲塞为基础的化疗后，患者的ORR和PFS分别为54%和7.7个月。免疫联合或不联合化疗的中位PFS和ORR分别为3.7个月和29%。多靶点RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为3.3个月和15%，选择性RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为13.0个月和58%。仅有1例患者接受免疫联合化疗后出现客观反应，全组患者的中位OS为37.7个月。
是否接受RET-TKI治疗的患者在脑转移方面无差异，分别为29%和35%(P=0.62)。接受选择性RET-TKI治疗的患者，中位OS为49.3个月，显著优于未接受治疗的15.3个月，差异有统计学意义(HR=0.16)。
得出结论为，在携带RET融合的晚期非小细胞肺癌中，选择性RET-TKI与患者较好的预后有关，尤其是融合伴侣为CCDC6的患者。
参考文献：
[1]DrilonA,OxnardGR,TanDSW,etal.EfficacyofSelpercatinibinRETFusion-PositiveNon-Small-CellLungCancer.TheNewEnglandJournalofMedicine;(9):-.doi:10.6/NEJMoa
[2]GainorJF,etal.ASCO.Poster.
[3]DrilonAetal.CabozantinibinpatientswithadvancedRET-rearrangednon-small-celllungcancer:anopen-label,single-centre,phase2,single-armtrial.LancetOncol.Dec;17(12):-.
[4]RETState-of-the-ArtStrategiesforTargeting-DependentCancers.DOI：10./JCO.19.
撰文
旺仔小馒头
审稿
xk张波
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