视神经萎缩增加了2个新致病基因？新致病基因对检测项目的选择有何影响？
疾病概述
视神经萎缩是神经眼科临床常见体征之一，为各种病因导致视神经疾病后遗症期眼底镜下的表现。利用眼底镜观察可见视盘颜色苍白，即通常所指的视神经萎缩。视神经萎缩既有环境因素引起，也有遗传因素引起。本文介绍单基因病变引起的以视神经萎缩为主要临床表现的相关遗传病，包括常染色体显性遗传的视神经萎缩，常染色体隐性遗传的视神经萎缩，以及线粒体遗传的Leber遗传性视神经病变（LHON）。常染色体显性遗传的视神经萎缩的发病率为1/10,-1/50,。欧洲LHON的发病率为1／31,-50,，我国尚不清楚。
遗传方式
遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和线粒体遗传。
1、常染色体显性遗传的视神经萎缩的致病基因包括OPA1，OPA3，DNM1L，SSBP1和AFG3L2，
2、常染色体隐性遗传的视神经萎缩的致病基因包括RTN4IP1，YME1L1，TMEMA和ACO2。
其中SSBP1和AFG3L2是今年（）8月份更新的视神经萎缩的新致病基因。其中OPA2，OPA4，OPA8，OPA13尚未明确致病基因。
3、线粒体遗传的LHON，超过90%的患者是由以下3个变异之一导致：m.GA、m.GA、m.TC。
临床表型
常染色体显性遗传的视神经萎缩（ADOA）主要表现为不同程度的视力下降，多在儿童期隐匿发病。ADOA的色觉障碍主要为蓝黄色觉异常，视野通常表现为中心盲点性暗点。眼底检查可见视盘颞侧苍白，病理改变主要表现为视网膜神经节细胞(retinalganglioncells，RGCs)凋亡和视神经纤维丢失。患眼图形VEP记录不到或峰时延长，图形ERGN95波和P50波振幅比值降低。常染色体隐性遗传的视神经萎缩视力损害较重，常伴有眼球震颤，发病较ADOA早。
无痛、无诱因的双眼先后或同时突发性视力下降是LHON的主要特征。约98％患者视力可降至0.1，但少有全盲者，部分患者视力可自行恢复。LHON可分为急性期和慢性期，发病年龄从几岁到几十岁，男性青壮年者多发，约50％的男性突变携带者和10％的女性携带者会发病。多数LHON患者为急性发病，之后双眼相继视力下降者约占75％，双眼同时发生视力障碍者约占25％，从视力下降到视力严重受损病程一般不超过8周。LHON急性期可见视网膜血管形态改变及充血、视神经纤维层水肿、视网膜动静脉迂曲扩张等，但约20％的患者无上述表现。LHON的视野异常呈多样性，中心暗点和旁中心暗点者多见。LHON的色觉障碍常为后天获得性，红绿色盲多见，病情好转后色觉障碍也随之改善。
何为新致病基因？
新致病基因的发现包括两种情况：
1、OMIM之前已经收录了可以导致遗传病的基因，但是如今发现该基因还可以导致其他遗传病，此类情形也属于新的致病基因。如在/08/10更新的视神经萎缩的新致病基因AFG3L2，在这之前OMIM已收录该基因，该基因异常还可导致脊髓性共济失调28型（OMIM#）或痉挛性共济失调5型（OMIM#），此次将其收录为导致视神经萎缩12型（OMIM#）的新致病基因。
2、OMIM之前没有收录的导致新的单基因遗传病的基因。如在/08/09更新的视神经萎缩的新致病基因SSBP1就是此类情况，在这之前OMIM并未收录该基因，因此属于OMIM之前没有收录的新致病基因。SSBP1基因异常可导致常染色体显性遗传的视神经萎缩13型伴视网膜和中央凹异常（OMIM#）。
选择检测方式时可以避免新致病基因带来的影响吗？
对于非特殊变异类型导致的遗传病，二代测序是非常有效且性价比高的检测方法。二代测序在检测遗传病时也分成了多种项目。常见的有基因panel、全外显子组测序（WES）和全基因组测序(WGS)。由于WGS价格昂贵且数据分析/解读困难重重，暂时并未大规模应用于临床，基因panel和WES目前在临床广泛应用，基因panel又可以分为某一类或系统相关已知致病基因组成的小panel和目前已知的所有已知致病基因组成的大panel，即临床全外显子组（CES，又称医学全外显子组）。
由于每年仍然有几十个甚至上百个新的致病基因被发现，所以临床全外显子组并不全，而是有一个滞后性。小panel一般不会包括新致病基因，作为大panel的CES一般包括第一类新致病基因，但是不包括第二类新致病基因。WES包含两种类型的新致病基因。此外，WES由于对基因组覆盖更全，相同测序质量下，对拷贝数变异（CNV）的分析能力强于panel。基于以上原因，WES是目前遗传病检测的主流手段，尤其是异质性强的疾病如发育障碍相关疾病，WES的江湖地位在WGS的数据解读和价格问题未解决之前应该是不会被动摇的。当然，Panel也不至于被淘汰，如甲基丙二酸血症、高苯丙氨酸血症这类临床特异性强且致病基因已经找得差不多的疾病，优先选择panel更加合适。对于临床特异性差或仍然存在很多潜在致病基因的疾病，优先选择WES，必要时最好选择trio-WES(即患者和父母同时进行二代测序检测)。
遗传检测项目选择
选择遗传检测方法时，即要考虑所怀疑疾病的适用检测方法，也要考虑鉴别诊断疾病的适用检测方法。常染色体遗传的视神经萎缩和LHON需要鉴别诊断。视神经萎缩可以选择针对核基因组的眼科相关panel或WES，由于视神经萎缩仍然有多个亚型的致病基因尚未被找到，相信也有一些亚型未明确，所以WES更合适。LHON需要选择线粒体基因组相关检测。因此视神经萎缩的患者因选择同时包含核基因组和线粒体基因组检测的检测项目方可尽可能的提高检出率。
参考资料：
[1]田国红.视神经萎缩的诊疗思路与处理[J].中国眼耳鼻喉科杂志,,18():-.
[2]中国眼遗传病诊疗小组,中国眼科遗传联盟.眼遗传病基因诊断方法专家共识[J].中华实验眼科杂志,,():-.
[3]OMIM,
