“未完成的交响乐”
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年5月11日《自然》杂志发表中国旅英学者邱瑾专文《未完成的交响乐》，系统介绍了人类基因组研究前沿的一个新领域：人类外基因组研究及即将启动的国际人类外基因组研究计划。自从基因概念的提出，DNA双螺旋结构的发现，尤其是人类基因组取得决定性进展以来，基因决定论也逐渐抬头，似乎人的发育、疾病的发生发展、行为的模式以及其他各种性状的出现，都是单单由于基因作用的结果。于是，出现了将人类不良行为“医学化”或认为只要将基因设计好了，就能产生一个“超人”的种种谈论，甚至将人的本质归结为“基因组”。这种理论被称为基因决定论或基因本质论。“未完成的交响乐”这一隐喻具有深刻意义。这是将一个机体的发育和性状的出现看作是一个各种因素相互协调合作的产物，该文说“要正确演奏我们基因组上的乐谱，细胞必须阅读覆盖DNA上的另一音符，即外基因编码。”如果基因组的DNA序列好比交响乐的乐谱，那么外基因组好比音调符号、乐句划分和强弱变化，以表明应该如何演奏旋律的音符。以为生物体的发育、疾病、性状和行为模式仅是DNA编码规定程序的执行，基因决定一切，这是过分简单化了。
02先天与后天之间的缺失环节
基因、外基因与环境
该文从对同卵孪生子的研究切入。年夏天马德里西班牙国家癌症研究中心ManelEsteller及其研究组发表了他们对同卵孪生子DNA活动的比较研究结果。发表之后，他们收到无数来自孪生子的电话询问，他们或她们之一患了癌症或糖尿病，与其共有DNA序列的另一个是否对疾病具有同样的遗传倾向性，即具有相同的患病遗传素质！他们给这些孪生子的回答是：不一定。科学家多年来发现，尽管有共同基因，同卵孪生子可有十分不同的体质和患不同的疾病。对此现象的传统解释是：环境与基因以某种方式相互作用产生我们的身体特性或表现型，但谁也不确切知道如何相互作用。因此，在先天与后天之间存在着缺失环节。但Esteller他们的工作在一定意义上填补了这一缺失环节。他们发现，覆盖我们基因组DNA序列上的神秘的化学和物理编码，即外基因(epigenetics)在先天与后天之间的联系中起重要作用。
Epigenetics这个词是20世纪40年代英国胚胎学家和遗传学家ConradWaddingtin首次引入的，它是指：基因及其环境相互作用形成表现型。现在这个词是指：影响基因活动的外层指令，但DNA序列没有改变。据此我在本文中将epigeneics译为“外基因”。
Esteller研究组研究了80对从3岁至74岁的同卵孪生子，发现在幼年孪生子外基因差异很难检出，但随着年龄增长这种差异也显著增加。这种外基因差异对基因活动有显著影响：50岁的孪生子基因活动差异比3岁孪生子多三倍。Esteller说：“因此，我们不仅仅是我们的基因，不仅DNA序列是重要的，而且基因活动如何调节以对环境作出反应也是重要的。”这是对基因决定论的有力反驳：我不仅是我的基因组。美国学者Wolpe也曾在一篇文章中反问：“如果基因组就是我，那么我是什么！”
外基因组控制基因表达通过两种主要途径：①DNA本身化学上发生变化。如DNA甲基化，将甲基团加在DNA上，往往加在碱基胞核嘧啶上。甲基团能够被蛋白质感受到，通过调节染色质(染色体的主要成分)打开或关闭基因表达。②更复杂的是包裹染色体DNA的组蛋白的改变。每一个组蛋白有突出的“尾部”，可附着20余个化学物标记，某些标记或标记的某些组合将组蛋白编码加以复制，形成松散的染色质；其他则产生相反的效应，形成紧裹的染色质。所以，是组蛋白决定染色质是否包裹得很紧密，若是包裹得很紧密，这时基因表达就关闭(或鸦雀无声)，若是包裹得很松散，这时基因表达就活跃。
外基因编码比DNA序列更容易受到环境的影响。Sanger研究所的研究员VardhmanRakyan正在研究一组同卵孪生子，其中一人患I型糖尿病，但另一个没有，他研究的目的是要发现外基因的变化是否与某种疾病有联系，他说，“引起某一特定的疾病，70%的作用是非基因的。”Esteller研究组的关键性研究成果是，分开抚养或具有显著不同生活方式的同卵孪生子之间外基因图谱差异比曾生活在一起或具有类似环境和经验的同卵孪生子的差异要大。由于外基因编码能够指令细胞如何演奏DNA基因音符，它对发育、衰老、癌症、精神病和不育等过程中起着重要作用。对它的研究有助于研发新的诊断、治疗和预防的手段和药物。例如Wnk2这种基因的活动能抑制肿瘤发展，但在一些脑瘤中外基因的变化可将它关闭。外基因标志物可预测临床治疗结局。美国FDA最近批准了一种治疗脊髓发育不良综合征的药物Vidaza，能阻止DNA甲基化，刺激许多基因的表达，包括抑制癌症发展的基因。目前其他一些外基因药物已处于不同的临床试验阶段。
破译外基因编码可大大改变我们对疾病的理解。例如许多癌症是外基因发生差错引发的。外基因可填补我们对环境如何影响生物体质的空白，例如可说明为何只要改变怀孕小鼠的饮食就能完全改变它生小鼠的皮毛颜色甚或改变它们对压力的反应。曾参与研究人类基因组计划的英国剑桥Well北京中科白癜风医院治白癜风有哪些偏方
